姜黄素对脑缺血再灌注损伤的神经保护作用及其机制分析

 姜黄素对脑缺血再灌注损伤的神经保护作用及其机制分析

杨徐一

台州科技职业学院  浙江台州   318000

【摘要】姜黄素，它属于自姜黄根茎当中所分离出来的一种天然产物，它的分子结构以甲基化酚与庚二烯为主，着色性强，且不易褪色，味微苦，伴有特殊臭味，呈较差水溶性，属于呈黄色对称状分子结构多酚类的化合物，能够当成是酸碱的指示剂应用于临床中，其所具备药理作用保护着炎症反应抑制、氧化应激拮抗、抗癌、自由基清除等等，它也可作为食品燃料或添加剂等应用。现有研究资料显示，姜黄素可对脑缺血再灌注性损伤整个过程当中细胞变性、细胞坏死及其凋亡等起到改善作用，提高病患的血流量及收缩力，促使脑缺血再灌注性损伤症状得以减轻。为更进一步了解姜黄素对于脑缺血再灌注性损伤临床治疗当中应用的有效性，此次主要围绕着姜黄素对脑缺血再灌注性损伤神经保护基本作用与其机制开展深入探究及分析，期望能够为今后更多医学专家级工作者开展此方面课题的进一步研究提供指导或参考。

【关键词】脑缺血；姜黄素；再灌注损伤；神经保护；保护作用；机制

  脑部组织血流量恢复，即脑部组织再灌注，属于现阶段脑缺血病症最具有效性的一种治疗手段。实施再灌注之后，病患脑部组织当中会产生过量的活性氧，炎症细胞募集异常，炎症因子释放过量情况下，细胞自噬，钙稳态严重失调，线粒体出现功能性障碍，谷氨酸产生兴奋性的毒性，内质网产生应激反应，致使病患细胞逐渐凋亡和血脑屏障遭到破坏等这些病理机制，均会导致病患细胞损伤加重，增加死亡几率，对病患神经系统更好地恢复产生不良影响。组织类型纤溶酶的原激活剂应用下溶栓治疗、血管介入等，属于美国药监局所批准一种有效性质量手段。但是，这两种治疗方式会受治疗的时间窗层面限制，血液再通情况下，病患脑部组织会产生过量的活性氧，且以上所阐述各项病理机制均会参与至脑缺血再灌注性损伤当中，对临床疗效造成不良影响。故积极探索脑部缺血再灌注性损伤神经保护类药物较为关键[1]。现阶段，针对以姜黄素为介导之下HIF/VEGF/Notch分子轴对于脑缺血再灌注性损伤所阐述修复作用机制层面研究资料鲜少。近几年，有部分研究者提出了脑缺血的细胞内部，姜黄素能够借助HIF/VEGF/Notch相应通路，对脑缺血再灌注性损伤大鼠整个线粒体时产生自噬作用起到一定调节作用，对下游蛋白因子激活、细胞生长及侵袭调节等均会产生影响，以此为脑缺血疾病进展和转归产生影响[2]。那么，为进一步验证分析这一说法，此次围绕着姜黄素对于脑缺血病患再灌注性损伤所起到神经保护性作用与其机制开展深入研究，有着一定的现实意义和价值。

1、脑缺血的流行病学与其发病机制

脑缺血，属于常规性急性的脑血管疾病，通常是因脑部血液短暂性的供应不足，而致使病患产生各种症状表现。脑缺血发病较为突然，与脑梗死、脑出血等症状表现较为相似，24h内通常会完全恢复到正常状态，但可能回反复发作，需预约提高警惕。脑部血液短暂性的供应不足病患，1~5年内通常极易并发脑梗死。脑缺血当中，占据脑卒中发病率为80%左右。结合现有研究资料显示，预计到2030年，新并发脑缺血可能会超过2300万人。2020年世界卫生组织（WHO）所发布全球范围内致死疾病当中，脑缺血占据列居前列。我国的卫生部经统计后发现，脑缺血属于国内居民死亡的一方面重要因素，且因脑缺血所致各种并发症相对较多，如诱发脑卒中、脑梗死后之后，病患会出现偏瘫、失语、痴呆等各种后遗症致使社会及家庭负担加重。现有研究当中普遍认为脑缺血危险因素，其除了年龄、遗传史、性别、种族等不可抗性质因素外，还包含着如心脏病、高脂血症、高血压、糖尿病等基础疾病，熬夜、长期酗酒及吸烟等不良生活作息方式，该部分则属于可抗因素。同时，相比较于中青年人，老年人为多发群体，呈更高死亡率。但近几年中青年并发脑缺血的几率也在不断上升，提示着脑缺血正在向着年轻化发展[3]。那么，在这一背景之下，全球医学领域对于脑缺血综合防治工作重视度正在不断提高，积极探索关于脑缺血的发生及发展分子机制、脑缺血最具有效性的诊疗方式等，已经成为国内外广大医学工作者及研究学者们的重点研究课题。

2、姜黄素对脑缺血再灌注性损伤神经保护基本作用与其机制

2.1 在姜黄素和超氧化物的歧化酶、谷胱甘肽的过氧化物酶层面

体内正常分子的氧代谢途径，主要以氧化磷酸还原为水、氧自由基或电子传递之后被超氧化物的歧化酶（SOD）还原成水。脑缺血再灌注性损伤时候，氧化磷酸还原为水过程减弱，而氧自由基或电子传递之后被超氧化物的歧化酶还原成水整个过程会增强，但是，超氧化物的歧化酶、谷胱甘肽的过氧化物酶活性(GSH-Px)均会降低，无法及时将氧自由基有效消除，致使氧自由基增加。大鼠脑缺血予以再灌注之后，应用高低剂量姜黄素给予治疗后，其超氧化物的歧化酶实际含量增加。应用mg/kg的姜黄素，脑缺血大鼠超氧化物的歧化酶、谷胱甘肽的过氧化物酶实际含量均明显增加，活性恢复显著，这可能和姜黄素应用后提高了超氧化物的歧化酶、谷胱甘肽的过氧化物酶基因转录存在密切联系。可以说，针对作为强抗氧化剂所应用的姜黄素，通过将超氧化物的歧化酶激活，促使谷胱甘肽的过氧化物酶能够实现前后统一，稳定病患大脑抗氧化酶整个系统，促使病患体内超氧的阴离子及羟自由基等脑部组织的活性氧得以加速清除。

2.2 在姜黄素与丙二醛

脑缺血再灌注性损伤整个组织当中，生成过多的氧自由基，脂质的过氧化总体反应加剧，细胞膜、线粒体膜、溶酶体膜总体结构改变，致使大量Ca2+出现内流超载，且能量代谢性障碍、释放溶酶现象产生，细胞结构与其功能会发生变化。如果能够将脂质的过氧化对于细胞膜脂质的双分子类结构氧化所产生破坏起到一定抑制作用，便能够对脑缺血再灌注性损伤神经细胞起到保护作用，防止细胞受损。同时，姜黄素对于脑缺血再灌注性损伤诱导超氧气的阴离子脑部组织的活性氧产生可起到一定抑制作用，以此对氧化应激产生抑制作用，对病患脑细胞加以保护，防止脂质出现过氧化剂脱氧核糖核酸（DNA）损伤，最终致使病患蛋白质的氧化及羟基化等相关损伤；现有部分研究学者经研究后发现，运用姜黄素能够通过对脑缺血病患体内蛋白特异性转录因子1表达诱导，将过氧化酶6表达上调，减轻病患脑缺血再灌注性损伤所致氧化损伤症状，促使Nrf2上调，还可借助酶促反应，将反应性的氧自由基消除，促使姜黄素对于脑缺血再灌注性损伤神经保护这一作用得以充分发挥[4]。

2.3 在姜黄素和黄嘌呤的脱氢酶及氧化酶层面

脑缺血再灌注性损伤当中，潜藏着产生过量脑部组织的活性氧较多诱发因素。再灌注之后，Ca2+大量内流，钙依赖蛋白的水解酶被激活，并通过各种级联反应，促使XD向着XO转化加速，XO致使嘌呤碱基逐渐氧化，产生过量脑部组织的活性氧，尤其是产生较多超氧的阴离子，严重损害中枢神经。选取200mg/kg的姜黄素，可促使能脑缺血再灌注性损伤当中XD向着XO转化得以减少，XO活性减少后，进而过量自由基减少脑缺血再灌注性损伤当中对于脑部神经所产生毒性作用，对脑缺血再灌注性损伤神经起到良好保护作用。

2.4 在姜黄素和脑部组织钙含量层面

钙超载与其所触发有害代谢，均是诱发脑部神经细胞逐渐死亡最后的一个共同通路。钙离子被激活之后，依赖性的蛋白酶便会参与至脑部神经元的凋亡过程。一旦启动诱导刺激，则神经细胞加速凋亡，生物化学及代谢变化等连锁反应必然会出现，如细胞内部Ca2+浓度升高，Mx2+及Ca2+依赖性的核酸内部切酶活化，核染色质的DNA会逐渐降解成为单个小体，Ca22+激活另种亚型转线的粒体，促使其体内钙积聚，并产生较多的自由基，将线粒体实际通透性的转换孔激活，对细胞凋亡产生诱导影响。现有研究资料当中显示，姜黄素能够促使脑缺血病患脑部组织的钙含量增加，对大脑起到保护作用，促使病患脑损伤得以减轻[5]。那么，姜黄素在脑缺血再灌注性损伤当中，对降低脑部组织钙含量作用机制，其能否与兴奋性的氨基酸实际含量降低有关，仍需今后深入开展此方面的研究。

2.5 在姜黄素与肿瘤的坏死因子层面

现有研究当中发现，脑缺血再灌注前期，对脑室内部实施TNF-a注射后，脑梗死的面积明显增加，应用该单克隆TNF-a的抗体之后，能够对内源性的TNF活性产生阻断作用，促使脑缺血再灌注性损伤显著降低。还要研究表明，中枢神经疾病当中，细胞因子的TNF-a会起着启动及加速等作用，细胞因子的TNF-a增多情况下，会间接或者直接作用至神经胶质的细胞当中，还会作用至巨噬细胞及血管内皮组织细胞当中，更多补体、自由基、蛋白酶等增加，促使脑部损伤[6]。那么，借助姜黄素实施预处理之后，脑部组织的匀浆上清内部TNF-α明显减少，表明姜黄素对于脑缺血再灌注性损伤神经可能会起着一定保护作用。

2.6 在姜黄素和一氧化氮层面

现有研究资料显示，大鼠脑部缺45min后，脑组织当中一氧化氮含量增加，再灌注4h之后将达到高峰，而再灌注8h后便开始下降，如此表明了一氧化氮参与到了大鼠急性的脑缺血整个再灌注性损伤当中，可能和脑部缺血时候ATP耗衰、能量代谢性障碍与CAMP依赖性的蛋白激酶实际活性降低、NOS脱磷酸与NOS活性持续增强等均有必然联系[7]。姜黄素与其衍生物，可以将脑缺血再灌注性损伤诱导所产生一氧化氮清除，减少一氧化氮通过和含铁酶所形成的复合物及过氧化的亚硝酸盐等，达到神经保护这一作用。

3、结语

近年脑缺血的发病率呈逐渐增长趋势，且趋于青年化，严重危害着人们的身体健康，致使社会及家庭的经济负担不断加重。那么，由于脑缺血病患接受临床治疗过程当中，极易发生再灌注性损伤。姜黄素，现阶段被作为酸碱的指示剂，且应用于临床当中，对脑缺血再灌注性损伤整个过程当中细胞变性、细胞坏死及其凋亡等，均有着一定的改善作用，促使脑缺血再灌注性损伤症以减轻。那么，通过此次围绕着姜黄素对于脑缺血再灌注性损伤神经所产生保护作用与其机制开展研究可了解到，脑缺血危险因素，除不可抗力性质因素外，还包含着各种基础疾病及不良生活作息方式等可抗因素。现有研究显示，脑缺血对于脑缺血再灌注性损伤神经有着保护作用，如应用mg/kg的姜黄素，脑缺血大鼠超氧化物的歧化酶、谷胱甘肽的过氧化物酶实际含量均明显增加，活性恢复显著，促使病患体内超氧的阴离子及羟自由基等脑部组织的活性氧得以加速清除，达到对

脑缺血再灌注性损伤神经有效保护目的；姜黄素对于脑缺血再灌注性损伤诱导超氧气的阴离子脑部组织的活性氧产生可起到一定抑制作用，以此对氧化应激产生抑制作用，对病患脑细胞加以保护，还通过对脑缺血病患体内蛋白特异性转录因子1表达诱导，将过氧化酶6表达上调，减轻病患脑缺血再灌注性损伤所致氧化损伤症状，促使Nrf2上调，还可借助酶促反应，将反应性的氧自由基消除，起到对脑缺血再灌注性损伤神经保护良好作用；姜黄素应用之下，促使脑缺血病患脑部组织的钙含量增加，对大脑起到保护作用，促使病患脑损伤得以减轻；此外，姜黄素实应用之下，可促使病患脑部组织的匀浆上清内部TNF-α逐渐减少，对脑缺血再灌注性损伤神经会起到保护作用。

综上所述，临床上针对脑缺血再灌注性损伤，为能够尽可能地保护病患神经系统，姜黄素这一辅助治疗方法切实可行，推广应用价值显著。

参考文献：

[1] 孙博宇, 张世阳, 赵靖楠,等. 姜黄素对脑卒中保护机制和作用靶点研究进展[J]. 脑与神经疾病杂志, 2022, 30(2):129-132.

[2] 樊丽娟, 钱林枫, 黄楠,等. 姜黄素预处理对脑缺血再灌注损伤沙土鼠炎症反应的影响[J]. 脑与神经疾病杂志, 2021(12):759-763.

[3] 孙玉, 李鹏, 杨鹏飞. 姜黄素抗脑缺血再灌注损伤的药理学研究进展[J]. 神经药理学报, 2021(004):38-48.

[4] 林若阳, 陈坛辀, 黄智铭. 姜黄素不同时期给药对大鼠肠缺血再灌注损伤保护作用的实验研究[J]. 中国中医药科技, 2022(002):205-210.

[5] 张晓璐, 吕邵娃, 李永吉. 姜黄素对神经系统疾病的作用机制研究进展[J]. 中医药学报, 2022, 50(4):86-91.

[6] 李国强, 杨峰彪, 余跃,等. 姜黄素纳米颗粒在中枢神经系统疾病中的研究进展[J]. 中国现代应用药学, 2022, 39(3):403-409.

[7] 许传先, 凌卫明, 张岳春,等. 姜黄素对冈田酸损伤的HT-22细胞的保护作用[J]. 南京医科大学学报：自然科学版, 2021, 41(1):41-48.

课题：台州市科技计划项目，姜黄素介导HIF/VEGF/Notch分子轴修复脑缺血再灌注损伤作用的机制研究，项目号：22ywb92