从肾脏角度认识全身炎症反应综合征

1991年美国胸科医生学会与危重感染急救医学(ACCP/SCCM)在芝加哥联合召开的讨论会上进一步确认全身炎症反应综合征(SIRS)的概念［1］。 SIRS是由感染或非感染因素刺激宿主触发炎症过度反应的结果， 这些因素刺激宿主免疫系统， 释放体液和细胞因子， 对血管张力和渗透性产生影响， 导致微循环障碍、 休克或器官衰竭， 即多器官功能障碍综合征(MODS)。 SIRS是MODS的必经之路， 而MODS是SIRS的必然发展结果。

细胞因子是全身炎症反应综合征的重要介质［2］

　　在SIRS和败血症以及继发组织损伤时， 释放一些不能控制的细胞因子进入循环， 引起血液动力学不稳定、 广泛的组织损伤， 导致内脏器官的炎症反应。 在此过程中， 细胞因子起信息分子作用， 发出不同的细胞反应信号， 引起细胞和体液反应。 从单核细胞、 吞噬细胞和其它细胞释放细胞因子后， 通过与初始信号传递受体结合生成第二信息， 引起细胞间信号效应， 包括重要酶的磷酸化， 影响细胞行为基因产物的表达或失活。 细胞因子显示十分广泛的特性， 包括能启动细胞因子及其网络系统活化， 调节受体结合能力。 特别在SIRS和器官障碍的发生机制上， 细胞因子的特殊作用是多方面的， 因为细胞因子显示出基因多态性和多效性。 有趣的是， SIRS也伴有释放相反作用的炎症分子、 可溶性肿瘤坏死因子受体(sTNFR)、 IL-1受体拮抗物(IL-1ra)和IL-10， 参与调节细胞因子释放与促炎症因子和抗炎症分子的平衡， 可能对炎症反应的严重性起决定性作用。

全身炎症反应综合征和败血症的发生机制

　　败血症的临床特点是宿主对感染刺激过度反应的结果， 尽管体内防御机制对机体是有益的， 能中和侵入的微生物， 清除损伤的细胞和修复破坏组织， 但过度的活化可能是有害的。 近来研究表明， SIRS的关键步骤是感染损伤： 如内毒素、 外毒素、 革兰阳性(G+)细菌细胞壁成分、 病毒和真菌； 以及非感染性损伤： 细胞碎片、 补体成分、 免疫复合物等都可以刺激宿主免疫系统， 产生一些重要的介质， 如激肽、 血小板活化因子(PAF)、 NO、 活性氧自由基和其它介质， 它们能影响血管张力和渗透性， 引起微循环障碍， 最后导致休克和器官衰竭。 SIRS是源于各种损伤引起的全身炎症(inflammation)反应， 而败血症仅限于是感染(infection)所引起的反应。 败血症和SIRS初始相特点是生成一些过量的促炎症体液介质， 属于细胞因子网络、 补体系统、 凝血和纤溶系统。 同时还有一些中性粒细胞、 单核细胞、 内皮细胞和宿主反应系统的其它细胞活化。 体液和细胞炎症介质活化， 损伤内皮细胞， 导致内皮功能障碍， 刺激血管活性介质合成。 这些介质特点是使血管收缩(内皮素-1)或扩张血管(PGI2， NO)， 常伴随败血症性休克。 内毒素和细胞因子引起NO合成不仅导致严重低血压， 降低对血管收缩物质的反应性， 还能抑制重要的细胞呼吸酶。 由于内皮细胞和吞噬细胞增加粘附分子的表达， 加重由多形核白细胞(PMN)介导的组织损伤。 活化的白细胞在接触内皮细胞时， 释放毒性氧自由基、 溶酶体蛋白酶， 因此促进血管渗透性， 引起毛细血管漏出增加， 形成间质水肿。 由于毛细血管渗漏和供氧障碍， 致持续性低血压， 并伴有微循环障碍， 引起组织低灌流和低氧血症。 如果这个过程不中断， 将导致急性肾功能衰竭(ARF)、 心血管和肺功能不全， 最后发生多器官衰竭。

　　SIRS和败血症是一种对刺激因素不能控制的炎症过度反应过程， 最终引起器官衰竭或死亡。 有证据表明， 与损伤刺激反应平行的还有一种抗炎症反应， 称为代偿性抗炎症反应综合症(CARS)。 已明确CARS的重要介质， 如IL-4， -10， -11， -13、 转化生长因子-β(TGF-β)、 克隆刺激因子(CSF)、 sTNFR、 IL-1ra。 研究表明某些介质， 特别是白介素对单核细胞影响较大， 表现抗原提呈作用， 抑制T-和B-淋巴细胞活化， 包括T-淋巴细胞特异性抗原增生， 将引起免疫抑制。 事实上， 这些介质都能下调自身的合成， 如果机体代偿性抗炎症反应不足， 则临床将表现增加对感染的易感性。 如果促炎症介质与抗炎症介质之间不平衡， 则将出现SIRS或CARS。 已证明， 持续存在高浓度促炎症介质与抗炎症介质将预示不良的后果。 当SIRS为主时， 抗炎症治疗是有益的， 当CASR占优势时， 刺激免疫系统产生粒细胞刺激因子、 干扰素-γ、 IL-13是有帮助的。 所以辨认在哪个过程(SIRS或CARS)， 采取不同治疗措施是至关重要的。

肾脏是全身炎症反应综合征和败血症休克的靶器官［3］

　　内皮细胞损伤的结果多累及心-肺和肾， 败血症休克常伴有ARF， 其肾损伤的机制是复杂的， 涉及细菌产物和宿主反应性。 以往多数研究局限在脂多糖(LPS)诱导的ARF。 首先是血液动力学改变， 引起持续性低血压， 导致肾缺血及肾小球滤过率下降。 进一步研究表明， ARF在无血液动力学改变时也可发生， 表明LPS对肾有直接作用。 肾小球系膜细胞表达mCD14， 可能是由于脂多糖结合蛋白/脂多糖(LBP/LPS)复合物刺激合成细胞因子(IL-1， IL-6， TNF)、 趋化因子(IL-8， MCP-1， GROα， RANTE， GROβ)和PAF。 同样， 肾小管上皮细胞不能表达mCD14， 可由LPS直接刺激， 通过与sCD14反应产生活性氧自由基、 促炎症细胞因子。 这些细胞也可产生几种趋化因子， 包括MCP-1、 RANTEs、 CINC、 MIP-2和IL-8。 因此肾功能受ATⅡ和去甲肾上腺素浓度增加和某些介质(二十烷类、 细胞因子、 内皮素、 NO和PAF)的影响。 离体肾灌注试验表明， LPS的间接影响大于直接影响。 LPS刺激PMN产生的另一种介质是PAF， PAF是由LPS刺激系膜细胞、 内皮细胞和白细胞而合成， 在内毒素休克时， 外膜蛋白(prins)及LPS诱导的细胞因子(如TNF、 IL-1)和PAF在血液和肾脏浓度增加。 PAF直接作用在离体的肾小球， 使系膜细胞收缩， 肾小球面积减小。 因此TNF和IL-1是通过产生PAF的机制收缩系膜细胞。 PAF刺激离体灌注鼠和兔的肾脏合成血栓素A， 刺激培养的系膜细胞生成活性氧自由基。 体内输入PAF导致肾小球滤过率(GFR)和肾内压力下降， 尿量和钠排泄减少。 TNF可使肾小球内皮细胞和上皮细胞内皮素合成增加， 很低浓度内皮素即可导致GFR和肾血流量(RBF)显著减少。 事实上， 抗ET-1抗体能改善LPS灌注的肾脏功能。 此外， 内毒素血症增加肾脏NF-κB(一种转录因子)和诱导型一氧化氮合成酶(iNOS)mRNA的表达， 同时常伴有低血压、 GFR下降和肾小球内皮细胞一氧化氮合成酶(NOS)的抑制。 发现选择性抑制iNOS可防止血压下降和GFR降低， 恢复内皮细胞NOS。 与非选择性抑制NOS对比， 进一步降低GFR， 引起广泛肾小球血栓， 增加死亡率。 这个结果表明， LPS导致局部介质产生血管舒张和收缩物质的表达不平衡， 引起肾血流量明显下降。 最后， 表明在肾脏由LPS诱导的转录密码FasL和Fas(凋亡信号受体系统)， 在LPS诱导的ARF和器官衰竭中的作用。

全身炎症反应综合征的治疗措施［4］

　　SISR表明机体存在过度炎症(inflammation)反应， 进一步发展将会导致败血症和MODS。 SIRS本身并无特异性临床表现， 但积极干预SIRS的进展是预防MODS的重要环节。 SIRS无直接的实验室参数， 通常用一些基本的生命指标预示SIRS是否存在， 这些指标包括① 体温>38 ℃或<36 ℃； ② 脉搏>90次/min； ③ 呼吸急促， 呼吸频率>20次/min或PaCO2<4.3 kPa(32 mmHg)； ④ WBC>12×109/L或<4×109/L， 或未成熟粒细胞>0.10。

　　早期认识SIRS， 通过调控炎症反应， 阻断其发展， 可能是预防和治疗MODS的关键。 因此， 除了经典的抗感染、 器官功能支持疗法， 以及进一步监测患者的血乳酸水平、 动脉血酮体比率(AKBR)、 混合静脉血氧饱和度、 胃肠粘膜pH值、 心输出量和氧运输与氧消耗参数外， 近年来主要有以下新疗法， 有的还处于实验研究阶段。

　　细胞因子疗法　主要包括拮抗炎性介质释放和阻断其细胞毒作用， 补充细胞因子等。

　　1. 血浆IL-1受体拮抗剂： 血浆IL-1先与IL-1受体结合， 阻断靶细胞受体与相应的细胞因子结合， 使信息转录无法启动， 有效减弱宿主对感染和炎性损害的反应。 但需在炎症早期使用， 可能效果最好。

　　2. 阻断瀑布反应： 在细胞水平阻断有害细胞因子的瀑布反应， 中止瀑布反应中很多诱导转录的单一信号传递。 核因子(NF-κB)在细胞因子瀑布反应中起中心作用， 特别是在调节急性炎症产生的细胞因子(TNFα、 IL-1β、 IL-6、 IL-8)中有重要作用。 由于氧化作用能活化NF-κB， 则抗氧化作用可以阻断NF-κB依赖的细胞因子生成。

　　3. 抗TNF抗体： 重组人抗TNF抗体对G+和革兰阴性(G-)细菌感染、 巨噬细胞过度活跃的炎症反应均有作用， 但需在发生损害前或发生时立即应用。 目前临床研究未观察到肯定疗效， 其原因可能有： ① TNF-α是感染早期释放的介质， 且半衰期极短， 患者入院时常错过治疗时机， 难以有效地利用被动免疫阻断TNF-α的效应； ② TNF-α主要通过自分泌和旁分泌释放， 在组织局部发挥作用， 静脉应用TNF-α单克隆抗体到达组织内部中和TNF-α结合的可能性小； ③ TNF-α与其受体具有很高亲和力， 使TNF-α单克隆抗体可能难以发挥作用。

　　4. 抗炎症介质： 已发现可溶性TNF-α受体Ⅰ、 可溶性TNF受体Ⅱ， 可溶性IL-6受体、 纤毛反应因子(ciliary reactive factor)、 细菌通透性蛋白(BPIP)、 IL-13、 IL-6单克隆抗体等均有拮抗炎性介质的作用， 能明显降低致死性内毒素血症动物的死亡率。 有作者发现， 患者病情好转或恶化与炎症介质和抗炎症介质之间的平衡状态有关， 因此， 应用抗炎症介质作为细胞因子的调节剂， 下调或纠正炎症介质的产生和功能， 可望阻止SIRS的发展并预防MODS的发生。

　　IL-10、 IL-13、 IL-4、 TGF均是抗炎症介质， 可作为细胞因子的免疫调节剂治疗SIRS和脓毒休克。 Mucham发现， IL-10与IL-13、 IL-4一样可以对小鼠由LPS诱导的致死性内毒素血症具有保护作用， 这种保护作用是通过减少炎症介质TNF-α、 TNF-γ及IL-12的产生来实现。

　　细胞因子的应用时机直接影响疗效， 需在早期使用以阻断炎症介质释放。 抗炎症介质治疗应在多水平多层次同时进行， 才能获得预期疗效。 同时使用LPS-单克隆抗体和各种介质的单克隆抗体， 要比只使用LPS-单克隆抗体或TNF-α单克隆抗体疗效要好， 存活率高。

　　拮抗内毒素

　　1. 单克隆抗体及多克隆抗体： 近年研制了多种拮抗内毒素的单克隆抗体及多克隆抗体， 已在实验和临床上应用， 然而有些抗体只对某种菌型产生的内毒素有拮抗作用， 因而限制了临床应用。 动物实验证明， 利用大肠杆菌诱导得到的多克隆抗体治疗G-细菌感染， 存活率明显高于对照组。 Centoxin是抗脂质A的单克隆抗体， 治疗500多例G-细菌感染患者， 结果表明， 治疗组病死率明显低于对照组。 但体外研究发现Centoxin无中和内毒素活性作用， 其疗效还有待证实。

　　2. 透析： 多粘菌素B与透析器空心纤维结合有吸附内毒素作用。 多粘菌素B-聚砜膜与脂多糖(LPS)脂质A有很强的亲和力， 明显降低LPS介导的介质(TNF-α、 IL-1)释放， 临床应用有明显效果。 Tetta报道， 先把血浆分离出来， 再通过一个树脂罐， 能全部清除IL-1ra、 IL-1β和IL-8， 清除40%～80%的TNF-α。

　　3. 半乳糖： 有直接对抗内毒素的作用， 已用于临床。

　　4. 细菌通透性增加蛋白(BPIP)： 存在于中性粒细胞嗜天青颗粒中， 与LPS的脂质A具有高亲和力， 明显抑制LPS介导的TNF-α等炎症介质释放， 防止组织损伤。 Marian等利用分子克隆技术获得重组BPIP， 也具有强大的抗LPS作用， 对注射LPS的小鼠有明显的保护作用， 病死率从100%降至6.25%， 有可能成为阻断SIRS的有效治疗手段。

　　5. CD14单克隆抗体： 可阻断LPS与单核细胞表面受体CD14的结合， 阻止单核细胞激活， 对内毒素血症动物有保护作用， 但尚处于实验阶段。

　　抗氧化剂和氧自由基清除剂　常用的有别嘌呤醇、 维生素C、 谷胱苷肽、 维生素E、 维生素A、 超氧化物歧化酶(SOD)、 过氧化氢酶、 黄嘌呤氧化抑制剂、 雷米替丁等药物， 能抑制缺血再灌注组织释放的氧自由基， 从而抑制一系列瀑布反应， 对SIRS的防治有一定作用， 尤其SOD、 别嘌呤醇， 已用于临床治疗ARDS。

　　非类固醇抗炎药物　环氧化酶抑制剂(阿司匹林、 布洛芬)通过抑制环氧化酶活性， 减少血栓素A2和前列腺素(PG)合成， 减轻脏器损害。 前列腺素E2(PGE2)增高可激活腺苷酸环化酶， 使cAMP增高， 抑制TNF-α基因转录， 降低mRNA蓄积， 从而抑制TNF-α释放。 因此凡能影响PGE2水平的药物， 如己酮可可碱、 多巴酚丁胺、 布洛芬等均能抑制TNF-α释放。 布洛芬是目前唯一能安全用于临床的抗介质药物， 能抑制PG合成， 抑制TNF-α等细胞因子释放， 但该药对胃肠粘膜刺激大， 有时可诱发消化道出血， 需加用粘膜保护剂。 同类药还有美舒宁、 萘普生、 消炎痛等。

　　糖皮质激素　激素具有抗炎症作用， 至少部分是由于刺激抑制因子(1-κB)合成， 后者能稳定胞浆NF-κB。 认为小剂量激素能明显抑制TNF-α等细胞因子的释放， 临床上表明激素能减少细胞因子的生成和减轻感染器官的衰竭。 适宜在早期给抗生素同时使用可获疗效， 这是由于抗生素杀伤细菌时释放大量LPS， 激素可有效阻断LPS介导的细胞因子表达。

　　连续性血液净化　近年来采用连续血液净化(CBP)疗法预防和治疗MODS取得很大的进展， CBP通过清除(主要是对流作用)、 吸附和重新调节机体免疫系统等机制， 清除或下调血循环中炎症介质以及吸附内毒素。 通常采用连续性血液滤过、 特别是高容量血液滤过(HVHF)、 内毒素吸附柱血液灌注等技术。 吸附柱能有效地清除分子量为30 KD～40 KD的物质。 临床研究结果显示， CBP防治MODS主要有以下作用： ① 有效地清除循环中炎症介质； ② 通过消除肺间质水肿， 改善微循环和实质细胞摄氧力， 从而改善了组织的氧利用； ③ 调整水电解质和酸碱平衡， 清除代谢产物； ④ 由肠外输入营养并排出过多的水份； ⑤ 通过CBP和内毒素吸附柱直接血液灌注， 可清除血中内毒素。 临床研究显示CBP比传统的间歇血液透析疗效更好， 对血流动力学不稳定的患者， CBP更安全， 危险性更小。 CBP已是当今治疗危重患者的主要措施之一， 其价值与机械通气和总肠道外营养(TPN)同样重要。

　　其他激素和细胞因子， 如胰岛素样生长因子(IGF)、 血小板衍生生长因子(PDGF)可促进烧伤患者伤口愈合， 生长激素具有促进蛋白合成， 减少净蛋白丢失的节氮作用。 重组人生长激素已用于临床， 并取得良好效果。

　　中药制剂　动物实验结果提示， “血必净”具有拮抗炎性介质和内毒素作用， 其方药丹参、 川芎对氧自由基和TXA2的生成和释放具有抑制作用； 大黄对胃肠粘膜屏障具有保护作用， 可用于防治SIRS和MODS。

　　综上所述， 抗介质治疗已越来越受到人们的重视， 部分药物已用于临床， 但有许多问题尚待解决。 理想的措施仍是预防、 早期阻断SIRS的发展， 同时进行心、 肺辅助、 营养支持和血液净化疗法是预防MODS发生发展的关键。

参 考 文 献

1，Bone RC, Balk RA, Cerra FB, et al. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Chest, 1992, 101:1028.

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3，Camussi G, Ronco C, Montrucchio G, et al. Role of solule mediators in sepsis and renal failure. Kidney Int, 1998, 53(Suppl 53):S-38.

4，Cerra FB. Hypermetabolism, organ failure and metabolic support. Surgery, 1997, 191:1.