软组织肉瘤的化疗靶向治疗

软组织肉瘤的化疗靶向治疗

陈奎

 四川省平昌县人民医院肿瘤科 四川省 平昌县 636400

软组织肉瘤分子靶向治疗属于基因治疗，与传统化疗机理完全不同，具有高度的选择性，称为精准治疗。主要药物包括酪氨酸激酶抑制剂，如索拉非尼、帕唑帕尼、舒尼替尼、阿帕替尼、西地尼布以及贝伐单抗等，通过抑制肿瘤血管生成来控制肿瘤的发展。但分子靶向治疗目前还存在较多问题，疗效尚不确定且价格昂贵，尚未成为软组织肉瘤的常规治疗手段。本研究以此入手展开研究，以为临床发展提供基础作用。

1研究背景

近年来，抗肿瘤靶向药物作为新的治疗手段，成功地应用于多种类型肿瘤的治疗当中。传统细胞毒化疗药物主要通过抑制细胞分裂产生抗肿瘤作用。抗肿瘤靶向药物则通过干扰肿瘤发展及其生长所必需的特定蛋白而阻滞肿瘤细胞增殖，虽然在这些蛋白中也可能存在于正常组织，但在肿瘤中却多已变异或呈过度表达状态。抗肿瘤靶向药物可简单分为单克隆抗体和小分子抑制剂两大类。

而靶向药物的靶点蛋白可以是细胞分化群表面标志物(如CD20)或生长因子相关蛋白(如表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子受体-2(EGFR-2)等。这些靶点可以多种方式抑制肿瘤细胞，包括通过结合和中和其配基(如能结合至细胞上特定受体位置的分子)、占据受体结合位置(进而阻止配基结合)、阻滞肿瘤细胞内的受体信号传导或干扰下游胞内分子等。例如，针对EGFR靶点的单克隆抗体及小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)都可以通过调整细胞水平的凋亡相关蛋白，而增强细胞凋亡过程，且这两类药物都已成熟地应用于临床。

2研究现状

伊马替尼(Imatinib，STI-571)：伊马替尼是酪氨酸激酶抑制剂，可特异性抑制Bcr-Abl、KIT、FMS(receptorforcolonystimulatingfactor1)、ARG(ABL-relatedgene)、血小板源性生长因子受体α(PDGFRα)和PDGFRβ等基因，最早应用于STS的分子靶向治疗，疗效也最为确切。美国食品药品管理局(FDA)于2001年5月和2002年2月分别批准伊马替尼治疗Bcr-Abl基因错位的慢性粒细胞白血病(CML)和胃肠道间质瘤(GIST)。

在GIST患者的系统治疗中使用伊马替尼，目前已较为成熟，可用于术前、术后辅助治疗及转移、无法切除的GIST者。隆突性皮肤纤维肉瘤可发生PDGFRβ基因的重排，在隆突性皮肤纤维肉瘤的新辅助治疗中伊马替尼有潜在的活性。治疗前采用细胞遗传学分析等手段进行靶标检测，发现伊马替尼对隆突性皮肤纤维肉瘤的疗效与肿瘤组织的t(17，22)和22q13易位有关，具有t(17，22)异常者的疗效优于不具有者，部分患者近期疗效取得完全缓解(completeresponse，CR)。因此，美国FDA批准了伊马替尼治疗隆突性皮肤纤维肉瘤，可用于不可切除、复发和(或)转移性隆突性皮肤纤维肉瘤的治疗。

此外，2012年美国NCCN指南也指出伊马替尼可用于治疗不可切除的韧带样纤维瘤及难治复发性绒毛结节性滑膜炎/腱鞘滑膜性巨细胞肿瘤。近年来有个案报道，伊马替尼可改善难治性色素沉着绒毛结节性滑膜炎的症状和影像学表现。

贝伐单抗(avastin)：贝伐单抗是一种重组人源化单克隆抗体，包含了93%的人类IGg片段和7%的鼠源结构，其轻链可变区由鼠源部分组成，可以特异性结合VEGF，阻碍其与内皮细胞表面的受体结合，抑制其生物学活性，减少新生血管形成，进而达到抑制肿瘤生长的目的。此外，贝伐单抗的抗肿瘤活性还可通过影响肿瘤脉管系统、组织间隙压和血管通透性，来促进化疗药物到达肿瘤细胞。该药于2004年2月首次获美国FDA批准上市，商品名为Avastin。

其在临床上常与标准化疗方案联用，用于治疗结/直肠癌、肾细胞癌、前列腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等，一般不单独使用。D’Adamo等报道，17例转移性STS患者在使用阿霉素(75mg/m2)治疗失败后，使用贝伐单抗(15mg/kg，每3周1次)，2例(12%)获部分缓解(PR)，11例(65%)稳定(SD)。Park等则联合应用替莫唑胺和贝伐单抗(5mg/kg，第8天和第22天给药，每4周为1个周期)治疗无法手术的孤立性纤维瘤和血管外皮瘤患者14例，中位随访34个月后，PR11例，起效的中位时间为2.5个月，SD2例。上述报道提示，存在通过抑制肿瘤血管治疗STS的可能。

索拉非尼(sorafenib)：索拉非尼是一种多位点激酶抑制剂，具有抑制肿瘤细胞复制及肿瘤血管生成的作用。索拉非尼最初被认为具有抑制Raf激酶的作用，随后又发现该药也能够抑制血管内皮生长因子、血小板衍生生长因子β受体、类FMS酪氨酸激酶、c-Kit蛋白以及RET受体酪氨酸激酶。由此可见，索拉非尼具有双重抗肿瘤效应，一方面，它可以通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路，直接抑制肿瘤生长；另一方面，它又可通过抑制VEGFR和PDGFR阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤细胞的生长。Maki等用索拉非尼(400mg，2次/日)治疗145例STS患者，其中37例晚期血管肉瘤患者中取得CR1例、PR4例、SD21例，中位无进展生存期为3.8个月，中位总生存期为14.9个月。

综上所述，分子靶向治疗目前还存在较多问题，疗效尚不确定且价格昂贵，尚未成为软组织肉瘤的常规治疗手段。需要在未来发展中进行不断完善。

作者简介

陈奎，1982-10，男，四川省巴中市平昌县，主治医师。本科，四川省巴中市平昌县人民医院，肿瘤科。地址：四川省巴中市平昌县人民医院。