药物制剂工艺开发与产业化研究

药物制剂工艺开发与产业化研究

王玉英

海南锦瑞制药有限公司 海南省海口市 570100

摘要：医药产业当中，药物制剂是一个前景广阔商业价值巨大的宝库。当然对于健康中国也有着非凡的意义。为此，探索药物制剂工艺开发以及产业化具有显著的现实意义。本文就此展开研究，仅供参考。

关键词：药物制剂；工艺；产业化

医药产业是一个非常重要的产业，关系到国民健康、经济发展乃至社会稳定，是全世界公认的最具发展潜力的高技术、高效益、高投入和高度竞争的行业。近些年我国在创新药物方面投入较大，但相对的在药物制剂方面就比较薄弱了。药物制剂一般来说都是成品药，我国要成为制药大国，中间体、原料药和制剂都具备竞争力才有可能。

研究背景

从相关研究机构的数据统计来看，一个全新药物的研发过程需要平均10亿美元，10年以上才能完成，事实上按照大型制药企业的预估，这个花费还会更大。并且从目前来看，新的化学实体要发现是很难实现的。从2009年开始，新化学实体的发布数量就在逐年降低。相反创新制剂却拥有非常大的发展前景，目前制药企业基本都转向为对已有产品进行新制剂开发，很多已有产品在药理性上发挥效果比较差，价值没有被充分利用起来。利用药剂学手段，并根据治疗的目的配置合适的药物递送系统，提高药物质量，满足临床治疗需要，这意味着药物研发进入制剂创新的时代，新型的药物递送系统成为药物研发中的热点。

相比新化学实体的研发，新型制剂的开发商业价值更大，因为其不仅可以减少药品不良反应，增加适应症、放大药物疗效，在物品附加值上也能够形成竞争力。而新制剂的开发，必须要具备相应的工艺生产能力，所以针对药物制剂工艺开发以及产业化进行研究具备非常显著的现实意义。

药物制剂工艺开发与产业化

药物制剂的研究是要研究出安全有效的，质量可控的、顺应性良好的药物制剂，使临床用药更加科学、准确、理想和精密化，保证最佳的治疗效果。这需要药物制剂工艺的支撑。

药物制剂开发研究过程

从实践经验来看，药物制剂开发研究一般会经过实验室规模、中试规模及大生产规模的一个过程。这个过程必须要经过大量的研究和大量投入。

一般在药物制剂开发研究当中第一步是进行大量的处方前准备研究工作，包括文献检索、参比制剂购买、辅料购买、包装材料购买、API原料采购、实验材料配备、参比制剂解析、原辅料相容性实验等。

第二步，基于处方前准备研究工作的成果，重点是把握检索出来的文献，初步确定药物制剂的开发流程，随后分析购买来的参比制剂，对其成分、工艺等进行研究分析，据此成果来确定制剂工艺，并由此探索可行的处方工艺方案，并对其进行初步优化。

第三步，当确定处方工艺方案后，于实验室内针对处方工艺方面进行实验室规模化研究，其中重点是要针对影响到制剂关键质量属性的关键工艺参数进行研究分析，确定关键工艺参数及其范围，并进行小试3批生产，确认实验室规模处方工艺的重现性及可行性。在小批量生产过程中重点要解决生产过程中出现的问题，以保证制剂工艺最优化，进一步的形成工艺文件并上报QA审批。

第四步，在实验室规模的基础上进行中试规模放大，这个过程中重点是考察生产过程的主要环节，进一步优化工艺条件，并确定适合工业化生产的设备和生产方法，保证工艺放大后产品的质量和重现性，中试放大成功后即可用该批次样品进行质量研究。目前也有很多企业的中试规模与申报三批规模一致。

第五步，在中试规模的基础上进行申报三批生产，目前大多制药企业会连续生产3批次的商业批产品并同步验证工艺，这样做的目的是保证连续生产下质量符合标准，并满足工业化生产。同时在3批商业批样品中选择一批与参比制剂同时进行生物等效性研究。

最后，当完成生物等效性研究、正式稳定性研究后形成研发报告，并综合所有研究过程中的资料、数据，提交给官方进行申报。

药物制剂工艺开发研究

基于上一节来看，药物制剂研究中，工艺的开发筛选是非常关键的一环。本节重点探讨制剂工艺的开发研究。结合上一节的分析，以片剂为例，当前期准备工作做好后，检验原料API、辅料并出报告书，检验参比制剂确定研究目标。因为片剂的原料药本身流动性和可压性比较差，在剂量较小的药物中，一般采取的工艺是直接压片，而剂量大的药物一般采取湿法制粒。其中直接压片的关键是辅料，如果辅料的可压性、流动性等符合要求的情况下一般就选择直接压片。而湿法制粒重点是设备的选择以及预混参数、预混时间、制软材时间等关键工艺参数的确定。目前很多片剂的研发大多倾向于直接压片，因为该工艺耗时短，可靠性高，工作量小，而且质量控制较好。但直接压片范围较窄最大可制备300mg的片剂，而湿法制粒适用范围较大，最大可制备980mg的片剂。

当然在选择制剂工艺之前，首先要针对原辅料的相容性进行实验，先按照参比制剂的成分选择好辅料，并将其与主料按一定比率混合后进行试验，包括60℃高温试验、强光试验、高湿试验，重点观察药物性状及有关物质等关键指标。

其次，根据参比制剂的处方来确定自己所需生产的处方，初步确定各个辅料的量，以流动性、片剂硬度、溶出曲线和脆碎度等指标来确定润滑剂、黏合剂等辅料的用量。

第一，基于上述处方的配比试验结论筛选好工艺方案后，针对工艺参数中可能对制剂产品产生影响的方面进行重点研究和优化，包括筛网大小、混合工艺、压片工艺、包衣工艺等等。根据这些方面的内容确定两到三个最佳的制剂工艺，分别作出制剂小样，同时与参比制剂的质量指标进行对比，研究工艺对产品的影响因素。初步确定工艺。

第二，调整优化工艺，以湿法制粒为例，重点优化制粒过程、干燥过程、混合过程、压片过程、包衣过程等，其中制粒过程优化重点在于混合时间、搅拌桨以及切刀速度、润湿剂用量以及加入速率等。干燥过程优化重点是合理选择干燥温度范围，控制水分含量限度。混合过程优化中重点是研究药物颗粒中组分的混合时间，这个混合时间对含量均匀性，同时结合润滑剂还会对溶出释放造成影响，为此必须研究后确定最佳混合时间。压片过程优化中重点是考察脆碎度、溶出度等影响，并合理确定片剂硬度范围。

第三，工艺筛选并优化完成后，进行初步验证，开始生产小试确认批制剂。

药物制剂产业化研究

药物制剂产业化的关键问题就是要实现工业化的大规模生产，这其中占据主导地位的同样是药物制剂工艺。基于上文的分析来看，当药物制剂工艺确定后，一般需要先生产小试确认批然后进入中试，进一步验证生产工艺。这个过程实际上就是在为大规模的工业化生产做准备。

一般来说药物制剂生产产业化，重点就是在中试上，就目前来看国内制药企业对中试是比较重视的，但结合上文来看，一般按三个批次的商业批来验证工艺性能，在笔者看来可能存在一定的缺陷。从发达国家的经验来看，产业化研究阶段会在药物制剂研究早期阶段就会接入。当三期临床试验开始前试验制剂的批量就已经具备较大规模生产的程度。这样一来药物动力学和临床等试验数据会更多，更有助于把握工艺的可靠性、科学性，并方便深度产业化。

结束语：

药物制剂的研究作为医药产业当中的一个热点，前景广阔，商业价值巨大。就目前的情况来说，国内的药物制剂研究水平与发达国家差距较大，重点就是在药物制剂工艺开发研究上的投入不足。现有药物制剂工艺研究开发中存在一些比较显著的问题，影响制剂质量的同时也制约其产业化发展。所以本文进行了一番较为简单的探讨，可能存在不足，但希望有一定参考价值。

参考文献：

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[2]赵晓红. 化学药物制剂处方及工艺研究[J]. 中国卫生产业,2016,13(27):152-154.

[3]刘春平. 片剂工艺创新及其产业化应用的思考[J]. 中国医药导报,2012,9(33):162-165.