低级别子宫间质肉瘤的内分泌治疗

低级别子宫间质肉瘤的内分泌治疗

黎小华

郑州大学临床医学系 450000

摘要：目前，我国的科技发展十分迅速，低级别子宫内膜间质肉瘤；内分泌治疗；孕激素；芳香化酶抑制剂；促性腺激素释放激素类似物；选择性雌激素受体调节剂.

关键词：低级别；子宫间质；肉瘤；内分泌治疗

引言

子宫内膜间质肉瘤（ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ　ｓｔｒｏｍａｌｓａｒｃｏｍａ，ＥＳＳ）是一种少见的子宫间叶源性肿瘤，仅占所有子宫恶性肿瘤的０．２％，占子宫肉瘤的１０％。它无特殊症状或体征，发病年龄与其他良恶性子宫肿瘤无明显差异。故术前诊断困难、误诊率高，导致预后较差。国内外ＥＳＳ的超声报道仅有小样本或个案研究。

1LGESS治疗存在的问题

《NCCN临床实践指南：子宫肿瘤2017（第1版）》明确指出：局限于子宫的LGESS应行全子宫和双附件切除术（TH+BSO）,有子宫外病变者则应行肿瘤细胞减灭术，术后Ⅰ期可选择观察或激素治疗，Ⅱ、Ⅲ和ⅣA期术后行激素治疗±肿瘤靶向放疗。LGESS广泛表达激素受体，雌激素受体（ER）阳性率为40%～100%，孕激素受体（PR）阳性率为60%～100%。内分泌治疗在LGESS中起到重要作用，主要药物包括醋酸甲羟孕酮（MPA）、醋酸甲地孕酮（MA）、芳香化酶抑制剂（AIs）和促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）。关于LGESS治疗存在以下问题：（1）TH+BSO是LGESS治疗的金标准，但年轻患者将因此丧失生育功能。LGESS较子宫内膜癌恶性程度低，内分泌治疗在保留早期年轻患者子宫内膜癌的生育功能中已经比较成熟，但在LGESS治疗中意义并不明确。（2）LGESS易晚期复发且复发是致死原因，延缓复发及复发、转移患者的积极处理至关重要。放、化疗是子宫内膜癌有效的术后及复发后辅助治疗方法，但并没有较好证据表明放、化疗在LGESS的有利作用；而内分泌治疗可作为LGESS的有效治疗方法，但在药物的选择、剂量、疗程、副反应、联合用药等方面尚无定论。

2孕激素在LGESS中的应用

2.1应用于保留生育功能的术后辅助治疗

LGESS的保留生育功能治疗多见于Ⅰ期和激素受体阳性的年轻患者，目前，孕激素为主要使用药物。研究中，15例Ⅰ期LGESS患者保留生育功能术后使用内分泌治疗，10例使用孕激素（MA160～320mg/d，或MPA500mg/d，治疗6个月），5例妊娠（自然妊娠4例，辅助生殖技术1例），5例复发，是该方面样本量最大的研究。另有其他研究表明使用孕激素治疗妊娠率约为50%，多数为自然妊娠，少数使用辅助生殖技术，是否需常规采用辅助生殖技术以提高妊娠率仍需探讨。鉴于LGESS易晚期复发，建议治疗期间定期随访，同时建议患者完成生育后，应行预防性子宫切除。

2.2孕激素治疗LGESS的作用机制

孕激素通过结合孕激素受体发挥抗雌激素作用，最终可以抑制子宫内膜腺体的生长和间质的蜕膜化：（1）增加雌二醇脱氢酶，提高雌激素代谢，下调原有ER数量并且抑制子宫内膜生成新的ER。（2）抑制雌激素诱导的生长因子、抑制ER阳性的细胞增殖。（3）诱导肝脏中5-α还原酶活性，抑制雄激素向雌激素的转变，进而降低循环中雌激素。此外，孕激素还可通过对腺垂体的负反馈作用，达到抑制黄体生成激素（LH）、促肾上腺皮质激素（ACTH）及其他生长因子产生的作用。

3AIs应用于LGESS

3.1应用于LGESS晚期、复发转移

最初LGESSAIs多作为复发转移的孕激素治疗失败后的二线疗法，早在2001年就有关于该方面的报道。后来，由于AIs疗效较为理想，且比孕激素的不良反应更小、耐受性更好，所以在一线治疗中也逐渐得到广泛应用。2015年，对30例病灶残留或复发使用AIs治疗的LGESS患者进行分析，其中19例使用来曲唑2.5mg/d，4例使用阿那曲唑1mg/d，1例使用氨鲁米特500mg每日2次，6例使用1种以上AIs治疗。结果显示，90.3%的患者达病情控制（CR25.8%+PR51.6%+SD12.9%），其中一线疗法的反应率为84.6%（CR38.5%+PR46.2%）、二线疗法的反应率80%（CR20%+PR60%）。

3.2AIs治疗LGESS的作用机制

AIs通过抑制芳香化酶阻断雄烯二酮和睾酮转化成雌酮和雌二醇，从而减少无拮抗雌激素的作用。芳香化酶除卵巢和胎盘外，还存在于许多其他组织如脂肪、皮肤、乳腺；此外，80%LGESS患者的病灶表达芳香化酶，晚期病变表达较高。因此，LGESS患者雌激素主要有3个来源：卵巢来源，外周组织（如脂肪）来源，肿瘤病灶来源。AIs可以有效抑制雌激素的生成，从而抑制雌激素促进肿瘤发生、发展的作用。

4讨论

ESS约占妇科恶性肿瘤2%，根据病理类型可分为低度恶性内膜间质肉瘤及高度恶性内膜间质肉瘤。ESS可起源于原位子宫内膜间质细胞及相邻肌瘤或腺肌症，也可来源于子宫内膜以外的异位内膜间质。主要临床症状为阴道流液、流血，下腹胀痛等，与一般妇科疾病表现相似，因其临床表现及超声图像特征性较差，故超声术前误诊率较高。

内分泌治疗通过降低体内雌激素水平以及直接抑瘤作用阻止LGESS的发生发展，并取得了良好的作用。但仍存在许多问题：（1）对于多次复发的患者，内分泌治疗并不能起到令人满意的效果，监测激素受体能起到指导作用。（2）长期大剂量孕激素、AIs及GnRH-a均存在一定副反应。（3）由于LGESS的罕见性，目前内分泌治疗在LGESS中多限于病例汇报和小样本回顾性分析，仍需大样本回顾性数据和随机对照试验。此外，AIs及GnRH-a相较孕激素应用较少，但表现出了较好的疗效，激素药物之间的联合应用也表现了良好的作用，有待进一步研究。

参考文献

［1］臧玉琴，董梦婷，王颖梅，等.子宫平滑肌肉瘤内分泌治疗［J］.中国实用妇科与产科杂志，2018，34（3）：335-339.

［2］谢玲玲，林荣春，林仲秋.《2019NCCN子宫肿瘤临床实践指南（第1版）》解读［J］.中国实用妇科与产科杂志，2018，34（12）：1372-1377.