探究吉西他滨中间体合成工艺改进

探究吉西他滨中间体合成工艺改进

刘玉坤

江苏八巨药业有限公司 江苏 盐城 224555

摘要：有目的性的维护D-甘露醇羟基与NaIO4氧化过程以及REFORMATSKY化学反应，剔除保护保护基团，自体成环以后载荷苯甲酰氯反应，利用以上一系列的过程反应能够合成吉西他滨的中间体2-脱氧-2，2-二氟-D-赤型-1-呋喃酮糖-3，5-二苯甲酰酯。以上工艺的进行实现了对脱保护基与自体成环流程的同步改进，同时应用了仅使用了一种溶剂，即二氯甲烷结晶。实践表明，在新工艺的应用能同步提升产品的回收率与质量，压缩原材料成本并减轻对环境形成的污染产品结构经IR与1H-NMR确认。

关键词：吉西他滨；中间体；自身环合；5分子筛；工艺研究

西他滨为核苷的同系物，是胞周期特异性抗肿瘤药，其已经被权威部门批准为治疗胰腺癌的一线药物，且还适用于无法手术的晚期转移性胰腺癌、膀胱癌及其他实体肿瘤等多个领域中。吉西他滨的作用机制特殊，通常是DNA合成期的肿瘤细胞。最近几年中，本药物在治疗膀胱癌方面取得了很大成功，这使其更具广袤的应用空间。在这样的背景下，加强吉西他滨中间体合成工艺的研究对其产业化发展进程具有很大意义。

1实验

1.1主要仪器与事迹

仪器：①水份滴定仪（ZSD-2型）；②核磁共振仪（JNM-ECS400型）；③Nicolet 6700；④气相色谱仪（安捷伦GC7890型）；⑤AP-100旋光仪。

试剂：①2，2-二甲基丙烷；②二氟溴乙酸乙酯；③三甲基氯硅烷；④D-甘露醇；⑤高碘酸钠（＜75μm）作为试剂级，其其他的是工业级。

1.2实验流程

1.2.1合成T1

在搅拌状态下，取135g的2，2-二甲氧基丙烷、208g的乙二醇二甲醚，100g的D-甘露醇、0.1无水氯化亚锡均整合至容积为1000ml的三口瓶反应瓶内，升温到发生回流反应1.5h，将0.2ml无水吡啶混入其中，连续搅拌10min。将反应装置整改为减压蒸馏，在60~70℃条件下把溶剂整体抽干净后，降温到30℃以下。混入1500g二氯甲烷，在25℃室温条件下充分搅拌使其溶解。经过滤处理后，用100g二氯甲烷淋洗滤饼，合并滤液后以备用^[1]。

1.2.2合成T2

搅拌下，把装有T1三口瓶内的二氯甲烷溶液放置到冰浴锅中，促使其温度降低至15~20℃，将100g高碘酸钠倒入其中。缓缓加入27ml纯水，将反应温度控制在15~20℃区间中，滴入操作结束后，给予保温措施并将反应维持30~40min后停止。在如上化学反应整体完成以后，进入抽滤操作目的是去除固体物碘酸钠，取50g×2二氯甲烷用于淋洗滤饼，合并滤液后将100g无水硫酸钠加入其中，搅拌并干燥3h。过滤，在-0.098MPa真空条件下，浓缩二氯甲烷到干，采集温度介于60~80℃区间内的产品并予以馏分，获得60g产品（GC＞90.0%）^[2]。

1.2.3合成T3

把 100g的T2与60ml浓度为5%的盐酸整合至500ml的反应瓶内。经搅拌并逐渐升温至50~60℃，反应时间控制在2~3h，便能使溶液澄清透明。在80~90℃的温度范畴，-0. 095 MPa条件下真空减压浓缩到干结，经冷却处理并使其温度下降至40~45℃以后，倒入450g乙酸乙酯，进行搅拌溶解以后，加入50g的5A分子筛，保温脱水并进行3h的持续反应后，提取样本并对水分作出检测，若其＜0.1%时，即可终止反应。过滤，50g乙酸乙酯淋洗，整合T4滤液以备用。

2结果和讨论

在合成中间体T3的过程中，最初的工艺采用乙腈作为溶剂，继而在三氟乙酸的催化作用下脱除保护基，继而再用苯带水落实成环过程。本工艺在运行过程中依照其反应原理，待脱异丙叉保护基以后，产品整体和水相溶，因此拟定使用浓度为5.0%的盐酸水溶液将三氟乙酸与乙腈取而代之，再对水减压蒸干以后，结合成环产品的理化属性，当确定产品溶解于乙酸乙酯内时，使用适量分子筛脱除少许的水份，获得的结果见表1：

表1 分子筛的使用量和水分及回收率之间的关系

分子筛/T3（W/W）	T3乙酸乙酯溶液内水分含量	T3含量（GC归一法）
0.1	1.9%	44.0%
0.2	1.3%	62.0%
0.3	0.8%	76.0%
0.4	0.4%	82.0%
0.5	0.1%	92.0%

2.1分子筛的使用量和水分及回收率的关系（见表1）

对表1中的数据进行整体分析后，发现T3乙酸乙酯对T3的回收率形成较明显的影响，伴随T4乙酸乙酯溶液水分水平降低，T4分子中呈环程度有相应上升的趋势，这提示T3的回收率也相应增加。因为分子筛具备较高的吸水性能，所以分子筛的使用量越多，吸水效果就越显著，但当高于T2质量的0.5倍以后，T3回收率提升幅度就不显著。综合考虑各种因素后，本工艺拟定选用的分子筛投入量是T2投入量的0.5倍^[3]。

2.2反应温度对T3成环形成的影响

以分子筛的投入量是T2质量的0.5倍为基准，反应时间为3h，在反应温度为30、40、50、60℃时，T3乙酸乙酯溶液内水分依次为0.18、0.13、0.1、0..1%，T4含量（GC归一法）分别为87.0、90.0、90.6、90.7%在对以上。对以上数据整体分析后，发现伴随反应温度的上升，反应液内乙酸乙酯水分含量有不断下跌的趋势，T3的含量也会相应提升，但是效果并不显著。分析到生产期间的能量耗损及乙酸乙酯的易挥发性，本工艺拟定在40~45℃条件下进行。

3结论

在吉西他滨中间体合成的工程中，本文改进的生产工艺拟定在其自体成环过程中应用分子筛在0.5倍T2质量比，反应时间为3h以及反应温度在40~45℃条件下，规避了传统工艺中应用甲苯、乙腈等原料去带水，且应用了盐酸去将三氟乙酸取而代之进而水解异丙叉保护基，明显减少了制造成本，且降低了有机溶剂的投入量，在工业生产领域中具有较高的价值。

参考文献：

[1]孔祥芸,蒋伟.吉西他滨治疗鼻咽癌的作用机制及临床研究进展[J].华夏医学,2019,32(01):159-162.

[2]李佩纹,郭玲,邓朗,等.吉西他滨衍生物的合成及其体外抗肿瘤活性的研究[J].华西药学杂志,2018,33(02):122-125.

[3]张元元,史方园,唐星.角鲨烯化吉西他滨理化性质的研究[J].中国药剂学杂志(网络版),2016,14(06):204-212.