中药项目软坚口服液小试工艺摸索及沉淀问题解决

中药项目软坚口服液小试工艺摸索及沉淀问题解决

曹生燕

（杭州中美华东制药有限公司浙江杭州310011）

摘要：软坚口服液是公司上马的第一个中药项目，是公司对中药领域的一次探索性试验。该项目属于文号转移项目，已有现有工艺，但是现有工艺存在着工艺过程参数不明确，控制点不清晰，口服液成品出现沉淀等方面的问题，通过试验确认了工艺参数，通过对温度、pH、过滤器的试验基本解决了沉淀问题。

关键词：工艺流程；工艺参数；沉淀

1.概述

中药提取物是融合现代制药新技术的新型中药产品，具有广阔的国际市场空间，其产业化有良好的发展前景。随着国际上天然植物药的兴起和规模的不断壮大，对主要原料植物提取物的需求也水涨船高，因而中药提取具有广阔的市场前景。但是因为中药提取存在着配方各异、成分复杂，不同的提取方法对不同药物有效成分的提取率不同，其用法用量、提取工艺条件对成品质量的影响也很大等方面的问题，因此选择不同方法进行提取，或多种提取方法的联合运用，最大可能保留活性成分，提高有效组分的提取效率是中药提取的关键环节。

软坚口服液是公司上马的第一个中药项目，是公司对中药领域的一次探索性试验。软坚口服液化瘀软坚，解毒，益气。用于Ⅱ期原发性肝癌瘀毒气虚的患者。对胁肋疼痛、纳呆、腹胀、神疲乏力等症有改善作用，可作为原发性肝癌的辅助治疗药。该项目属于文号转移项目，已有现有工艺，但是现有工艺存在着工艺过程参数不明确，控制点不清晰，口服液成品出现沉淀等方面的问题，因此我们针对上述问题做了一系列的试验解决问题。

软坚口服液提取工艺分为渗漉、煎煮、混合冷藏三条路线。

渗漉：物料加入渗漉罐中，浸泡后渗漉后渗漉液回收酒精，浓缩液备用。

煎煮：药材煎煮2次后合并煎煮液，浓缩后，清膏加入乙醇醇沉，上清液回收乙醇，并浓缩至50～60℃时相对密度1.22～1.25。

混合冷藏：浓缩液合并，并加入适量纯化水冷藏24小时，冷藏温度4～6℃后过滤至配制罐稀释。

在上述工艺中各项的浓缩后液体的体积参数不明确，固体物料的体积不确定，影响后续的中试设备选型及规模，工艺要求的相对密度参数不确定生产中是否能达到，口服液成品出现沉淀，针对上述问题我们提出了试验方案。

2.试验

2.1工艺参数确认

2.1.1确认试验点，针对上述提出的问题确认试验点

2.1.2设计方案规模验证

以现有工艺加上需要确认的试验点，设计口服液2000支的物料量进行试验，试验场地采用康润制药的中试场地。

2.1.3结果：试验结果如下表

2.2口服液沉淀问题试验

2.2.1问题提出

在工艺确认的试验后，出现了口服液成品沉淀的问题，经过试验确认了该问题，由此提出了工艺问题。

2.2.2问题分析

由于中药成分复杂，药液对pH、温度等敏感容易出现沉淀问题，具体原因有以下几个方面：

1.对于成分不明的中药注射剂按常规方法制备澄明度往往不易合格，是因为注射液中含有未彻底清除的以胶体状态存在的杂质，当温度、pH等因素改变后，胶体老化而呈现混浊或沉淀。解决的办法是除去其中的杂质。

2.中药某些成分的溶解性与溶液的pH值关系很大。如果pH不适当，则会产生沉淀。可以通过将药液的pH值调整适宜解决医学教。

3.中药注射液中如果所含高分子杂质呈胶体分散，加热灭菌时由于高温可以破坏胶体使之溶解析出，低温可降低其动力稳定性使之聚结沉淀。可以采用热处理冷藏法解决。

4.中药成分复杂，杂质往往不易除净，有些有效成分在水中溶解度不大，溶液虽然暂时处于稳定状态，但在灭菌后和放置过程中由于条件变化则可立即产生混浊或沉淀。

2.2.3试验方案

针对上述分析，分别从影响中药沉淀的因素设计试验进行改进，具体试验影响因素及试验设计如下表：

由上述结果可以看出，絮凝剂对沉淀解决没有明显效果。

综上所述，软坚口服液的沉淀主要对温度、pH及过滤孔径敏感，通过上述试验，在高位灭菌后，高pH以及小孔径的过滤情况下基本可以解决沉淀问题。

3.前景展望

近年来，在中药提取分离方面出现了许多新工艺，这些新工艺的应用，使得中药提取既符合传统的中医理论，又能达到降低成本，提高有效成分的收率和纯度的目的，随着新医改的启动和《国务院关于扶持和促进中医药事业发展的若干意见》的发布和实施，推动了中药的现代化进程，为我国的中药走向国际市场奠定了基础。软坚口服液作为公司第一个中药项目，对公司有重要意义。软坚口服液提取工艺中问题的解决不仅是对该产品文号转移提供了前提，同时对公司后续的新的中药提取产品提供了解决问题的思路，响应了公司“注册第一，速度第一”的发展口号。

参考文献

[1]上海药物研究所编著.中草药有效成分提取与分离[M].上海科学技术出版社

[2]刘寿山编著.中药研究文献摘要（共四册）[M].科学出版社

[3]王北婴、李仪奎编.中药新药研制开发技术与方法[M].上海科学技术出版社，2001

[4]匡海学主编：“十五”国家级规划教材《中药化学》[M].中国中医药出版社，2003

[5]R.J.安德森.《有机波谱分析》（双语教材）[M].中国纺织出版社，2007