重症感染患者的万古霉素血药浓度监测和临床用药分析

重症感染患者的万古霉素血药浓度监测和临床用药分析

张陶蓝邹渭洪郝梦李卓

摘要：目的：评价我院38例重症感染患者使用万古霉素抗感染期间血药浓度监测情况以及相关的临床用药行为，为万古霉素安全、合理用于重症感染患者提供参考。方法：万古霉素血药浓度使用HPLC检测，重症感染患者的临床相关信息、生化指标和用药情况通过医院电子病历系统收集、整理，数据使用Prism7.0进行统计、分析。结果：研究显示，我院重症感染患者在使用万古霉素前均做了病原微生物检查，阳性菌检出率47.39%；万古霉素以静脉给药为主，均达稳态后采取血样送检，首次峰、谷浓度达标率分别为52.94%和57.89%，用药前后肝、肾功能相关指标有上升趋势但是没有显著性差异，平均联用1.55种抗菌药物，临床总有效率为57.89%（阳性菌检出、临床药师参与和联用一种抗菌药物的万古霉素临床有效率分别为72.22%，62.50%和71.42%），不良反应发生率为15.78%。结论：本研究重症感染患者使用万古霉素首次峰、谷达标率和临床疗效偏低，不良反应发生率偏高，阳性菌的检出、临床药师的参与和血药浓度肝、肾功动态监测以及适度联用抗菌药物有助于优化万古霉素给药方案，规避、缓解毒副反应的发生和提高临床疗效。

关键词：重症感染患者、万古霉素、治疗药物监测、临床用药

万古霉素(Vancomysin)属于糖肽类杀菌剂，是用于包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和肠球菌在内的革兰阳性（G+）病原菌所致重症感染的一线药物，具有抗菌效果好、耐药率低等方面的优点，同时还具有治疗指数较窄、受临床影响的因素较多以及对肝、肾等脏器损伤作用明显等方面的缺点，从而使得万古霉素的临床应用受到限制[1]。研究表明，血药浓度监测对提高万古霉素临床疗效、降低毒副反应方面作用显著[2]。本文回顾性地研究我院使用万古霉素抗感染的38例重症感染患者的万古霉素血药浓度监测情况并结合相关的临床信息（病原微生物的检出、抗菌药物的联用和肝、肾功能的动态监测以及临床药师的参与等）评价万古霉素临床用药情况，以期为万古霉素临床安全、合理用药提供参考。

1资料与方法

1.1资料

选取我院2015年10月~2018年7在抗感染过程中使用万古霉素的38例重症感染患者作为研究对象，通过临床药学血药浓度监测工作站和医院电子病例系统调取研究对象的万古霉素血药浓度监测数据和临床相关信息（年龄、性别、基础疾病、病原菌检出、肝、肾功能、万古霉素初始剂量、联合用药情况、临床疗效等指标）进行统计、分析。

1.2临床用药情况

对使用万古霉素前抗菌药物应用、万古霉素的临床应用以及万古霉素联用其他抗菌药物等用药情况进行统计分析。世界卫生组织(WHO)推荐的万古霉素限定日剂量(DefinedDailyDose，DDD)为2g,依据《新编药物学》（第17版）计算药物利用指数(DrugUtilizationIndex,DUI)[3]，计算公式：DUI=用药总量/(用药天数×DDD)，DUI≤1表明药物使用合理，DUI>1表明药物使用不合理[4]。

1.3万古霉素血药浓度监测方法及有效治疗浓度参考标准

所有患者血样均于万古霉素使用4~5个剂量后采取（谷浓度监测点于用药前30min采血，峰浓度监测点于给药后1h采血），使用高效液相色谱（HPLC)监测万古霉素血药浓度；万古霉素有效治疗浓度参考范围为峰浓度：25~40μg/mL，谷浓度：5~15μg/mL；峰浓度＞40μg/mL或谷浓度＞15μg/mL为潜在中毒范围[5]。

1.4临床疗效评价

临床疗效评价标准分为：痊愈、显效、进步和无效，其中痊愈、显效和进步总称为临床有效[6]。

1.5不良反应评价

通过查阅住院病历，依据万古霉素使用前后相关检验结果以及病程记录中有无相关不良反应记载判定万古霉素导致不良反应情况。

1.6统计学分析

使用Prism7.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差(Mean±SD)表示，并采用t检验(统计学差异：P<0.05)；计数资料用率或构成比表示。

2结果

2.1病例基本情况

2.1.1病患年龄、性别及感染情况

本次调取使用万古霉素抗感染的完整感染患者病例总计38例（男性：24例，女性14例），共行血药浓度监测78例次；年龄：18~59岁，平均年龄：44.74±11.02岁；纳入研究的感染患者主要以肺部、颅内、心内膜、泌尿系感染为主。

2.1.2病原学检查及药敏试验

38例重症感染患者使用万古霉素前均做了病原微生物检查，送检标本包括导管、血液、脑脊液、脓液、痰液、尿液、大便、腹水等，培养结果显示金黄色葡萄球菌15例，表皮葡萄球菌1例，溶血葡萄球菌1例，屎肠球菌1例，阳性菌检出率47.39%，18例阳性菌均作了药敏试验，结果显示均对万古霉素敏感。

2.2万古霉素血药浓度监测结果

纳入研究的38例感染患者均使用美国礼来公司生产的万古霉素——“稳可信”，首次给药方式：静脉滴注29例，静脉滴注加鞘内注射6例，静脉泵入2例，静脉泵入加鞘内注射1例，日剂量最小0.5g，最大3g。均于首次使用万古霉素4~5个剂量（达稳态）后采血后及时送临床药学血药浓度监测实验室进行血药浓度检测，共计78例次。患者万古霉素首次峰、谷血药浓度监测结果见表1，其中有4例未做峰浓度监测。

表138例感染患者万古霉素首次血药浓度监测结果分布

Table1ThedistributionofTDMresultsofVancomysinin38infectedpatients

峰浓度（μg/mL)(peakconcentration)例数(n)比例（%）(ratio)谷浓度(μg/mL)(valleyconcentration)例数(n)比例（%）(ratio)＜25926.47＜51026.3125~401852.945~152257.89＞40720.59＞15615.79合计34合计382.3使用万古霉素前后肝、肾功能情况

38例使用万古霉素的感染患者均做了肝、肾功能动态监测，选取用药前（近用药点）及用药后（近首次血药浓度监测点）肝、肾功能监测结果，分析、比较显示用药前后肝、肾功能相关指标均无显著性差异（P>0.05)，结果见下表：

表238例感染患者万古霉素用药前、后肝、肾功能情况

Table2theanalysisoftherelatedbiochemicalindexesofhepaticandrenalfunctionofVancomysinusedbeforeandafterin38infectedpatients

监测项目用药前用药后P肝功能谷丙转氨酶（ALT,U/L)55.9±67.0160.92±117.950.69谷草转氨酶(AST,U/L)50.02±60.4464.76±92.560.29肾功能尿素(UREA,mmol/L)8.16±6.5310.12±12.470.11肌酐(CREA,μmol/L)132.18±162.72138.60±186.020.53尿酸(UA,μmol/L)244.16±160.79278.92±206.390.142.4临床疗效情况

依据病志记录情况进行统计分析，38例感染患者使用万古霉素治疗总有效22例，其中痊愈2例，显效20例，总有效率57.89%，进一步，我们统计、分析病原菌检出情况、万古霉素用药方案主导者和万古霉素联用抗菌药物情况等因素的治疗有效率，结果见下表：

表3万古霉素临床用药相关因素的临床有效率比较

Table3Thecomparisonofclinicalefficiencyincidenceofrelatedfactorsto

Vancomysinusedinclinical

项目

（items)总例次

(totalcases)/n有效例次

(efficiencycases)/n有效率（%）

(efficiencyratio)

病原菌检出阳性菌181372.22阴性菌或未明201260.00用药方案主导者临床医师18844.44临床药师161062.50万古霉素联用抗菌药物情况未联用6350.00一种141071.42两种11763.63三种及以上7228.572.5合理用药及不良反应发生情况

纳入研究的38例感染重症患者使用万古霉素总计912.38g，用药天数总计为449天，平均日剂量2.03g，依据WHO推荐的万古霉素限定日剂量（DDD，2g）计算平均药物利用指数（DUI）为1.01，依据临床合理用药标准（DUI≤1表明药物使用合理，DUI>1表明药物使用不合理），用药合理26例（占总病例数的68.42%），不合理12例（占总病例数的31.58%）。38例老年患者使用万古霉素过程中，共监测到与万古霉素相关的不良反应4例，其中4例表现为肾脏损伤，2例表现为引起患者不适（潮红、恶心等），不良反应发生率为15.78%。

3讨论

万古霉素为临床限制级使用抗生素，因为其对革兰阳性病原菌的良好抗菌效果和较低的耐药率，被喻为抗感染治疗的“最后一道防线”[7]。但是，由于万古霉素对重要脏器（肝、肾等）的毒副作用明显以及受诸多临床因素（病患的年龄、给药时间、给药剂量等）的影响以及本品在体内难以被透析、清除，一旦使用不当将可能造成严重的后果[8]。因此，重症感染患者在使用万古霉素抗感染过程中进行血药浓度和肝、肾功能动态监测，对实现万古霉素精准、安全、合理用药意义重大。

本次纳入研究的重症感染患者多伴有多脏器损伤和其他基础疾病，绝大数病例（92.10%）在使用万古霉素前已经使用过包括哌拉西林钠他唑巴坦钠、头孢哌酮钠舒巴坦钠、头孢曲松钠等在内的多种广谱抗菌药物，在感染仍未控制的情况下，临床医师和临床药师根据病原微生物检查结果以及本院病原微生物监测数据，升级使用或联用万古霉素对抗已经明确或是潜在的包括金黄色葡萄菌、屎肠球菌在内的革兰阳性（G+）病原菌所造成的重症感染具有必然性。38例重症感染患者使用万古霉素期间，送临床药学行血药浓度监测共计78例次，经统计、分析监测结果发现，峰浓度首次达标率为52.94%，谷浓度首次达标率为57.89%，峰、谷浓度首次达标率均偏低；使用万古霉素期间，也均进行了肝、肾功能动态监测，发现用药前后肝、肾功能相关指标具有上升趋势但是没有显著性差异，临床医师和临床药师依据万古霉素血药浓度和肝、肾功能监测以及疾病转归情况做出万古霉素是否调整给药方案以使患者获得最大临床受益。本次研究中，万古霉素应用于重症感染患者抗感染治疗的临床总有效率为57.89%，进一步分析了万古霉素疗效相关因素发现，阳性菌的检出和临床药师的参与和适度联用其他抗菌药物有助于万古霉素疗效的提高，这提示我们临床医师要加强病原微生物标本的规范采集、及时送检以提高阳性菌的检出率，同时也要联合临床药师开展多学科合作以精准评估感染病情、避免抗生素的盲目联用。本次纳入研究的重症感染患者万古霉素的DUI为1.01，接近WHO规定标准，提示万古霉素总体用药尚算合理，但是不合理用药的个案依然存在，在万古霉素用药过程中监测到4例肾脏损伤和2例不适（潮红、恶心等）病患，经调查、分析发现是由于使用万古霉素剂量过大、滴速过快所引起，因此我院医护人员使用万古霉素还有优化的空间。

总之，颅内、肺部、血流等重症感染患者同时伴随多脏器以及其他基础疾病，在临床用药过程需要密切关注治疗效果和相关毒副反应，而万古霉素治疗指数窄，肝、肾损伤作用明显且受临床影响的因素较多，因此重症感染患者在使用万古霉素前规范收取微生物标本、及时送检以及在使用过程中密切监测血药浓度和肝、肾功能有助于万古霉素用药方案的优化、毒副反应的规避和临床有效率的提高。

参考文献：

[1]林明琼，顾海滨，李军，等.万古霉素血药浓度监测[J].中国医院用药评价与分析，2016，16（9）：1172-1174.

[2]翟所迪，贺蓓，王睿，等.中国万古霉素治疗药物监测指南解读[J].中国临床药理学杂志，2016，32(17):1633-1636.

[3]陈新谦，金有豫，汤光.新编药物学[M].第17版.北京：人民卫生出版社，2011.

[4]温浩，贺晴，陆一，等.我院万古霉素使用的合理性评价及分析[J].中国医药导刊，2014，16(9):1214-1216.

[5]高稚婷，张锋英，王雷鸣，等.万古霉素血药浓度监测的临床应用[J].中国感染与化疗杂志，2014，14（6）：526-531.

[6]黄春燕，郭代红，朱曼.154例患者664次万古霉素血药浓度监测分析[J].中国药物应用与监测，2014，11（2）：68-70.

[7]万古霉素临床应用中国专家共识：2011版[J].中国新药与临床杂志，2011，30（8）：561-573.

[8]万古霉素临床应用剂量专家组.万古霉素临床应用剂量中国专家共识[J].中华传染病杂志.2012,30（11）：641-646.

作者简介：张陶蓝，（1987，6-），男，汉，湖南省衡阳市，从事于临床药学与药物基因组学，博士研究生，主管药师，毕业院校于中南大学湘雅医院，现在南华大学附属第一医院工作。