扎来普隆中间体的合成工艺改进

扎来普隆中间体的合成工艺改进

李贵香吴军陈兰张盛文（通讯作者）

李贵香吴军陈兰张盛文（通讯作者）

（重庆西南药业股份有限公司400038）

【摘要】目的合成扎来普隆重要中间体，优化其合成工艺。方法采用硫酸二甲酯为起始原料制备N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛，进而合成3，3-二甲胺基-1-（3-N-乙酰胺基苯基）-2-丙烯-1-酮（缩合物）。结果目标化合物结构经1H-NMR、IR、MS得到确证。结论本研究优化了工艺、提高了收率。操作简单，成本降低，适合工业化的大生产。

【关键词】扎来普隆镇静催眠N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛3，3-二甲胺基-1-（3-N-乙酰胺基苯基）-2-丙烯-1-酮（缩合物）

【中图分类号】R96【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2014）10-0386-02

ImprovementontheSyntheticTechnologyofZaleplonintermediate

LIGui-xiang*，WUjun，CHENLan，ZHANGSheng-wen?

(SouthwestPharmaceuticalCo.,Ltd,Chongqing400038)

【Abstract】Objective:Tosynthesizeanimportantintermediateofzaleplon,andoptimizeitssynthetictechnology.Methods:UsingdimethylsulfateasastartingmaterialforpreparingN,N-dimethylformamidedimethylacetal,furthersynthesizedof3,3-dimethylamino-1-(3-N-acetamido-phenyl)-2-propenyl-1–ketonecondensation)..Results:Targetcompoundwasauthenticatedby1H-NMR,IR,MSspectra.Conclusion：TechnologybeingOptimized,yieldsbeingimproved,operationbeingsample,andthecostbeingdecreased,thestudyissuitableforindustrialproduction.

【Keywords】Zaleplonsedaive-hypnoticN,N-dimethylformamidedimethylacetal3,3-dimethylamino-1-(3-N-acetamido-phenyl)-2-propenyl-1–ketone(condensation)

扎来普隆（zaleplon）化学名N-乙基-N-3-[7-(3-腈基吡唑并[1,5a]嘧啶基)苯基]乙酰胺，1999年7月在丹麦和瑞典上市，属于新型非苯二氮卓类镇静催眠药。其作用机制是选择性作用于苯二氮卓类受体，产生中枢抑制作用而发挥镇静催眠作用。与传统的苯二氮卓类镇静催眠药相比具有以下特点：对与镇静催眠有关的BZ1受体具有高选择性，较少引起不良反应的发生；药动学性质好，是不引起宿醉效应的催眠药；不影响快波睡眠，病人一般不会产生对药物的依赖性；较少引起骨骼肌松弛和大脑行为的改变；与酒精发生不良相互作用及产生耐受性的可能极小[1]。因此，扎来普隆是一个具有广阔市场前景的催眠药，对于其关键中间体N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛和3，3-二甲胺基-1-（3-N-乙酰胺基苯基）-2-丙烯-1-酮的合成工艺改进具有较高的价值。

N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛中间体的制备文献报道[2，3]的方法多数是将N,N二甲基甲酰胺与硫酸二甲酯形成的络合物，滴加至甲醇钠的石油醚溶液中，反应后再通过精馏制得，精馏得到的N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛与间乙酰氨基苯乙酮反应得到3，3-二甲胺基-1-（3-N-乙酰胺基苯基）-2-丙烯-1-酮[4-7]。本文提供一种以甲醇为溶剂的N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛制备的方法，反应产物经简单蒸馏得到N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛的甲醇溶液，再通过非水滴定测定含量，按30%过量投入反应，后者反应2小时后逐渐蒸出溶剂,蒸出的N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛甲醇溶液如浓度大于5%则可继续使用。合成路线见下图。

1材料与仪器

材料：硫酸二甲酯（上海慈太龙实业有限公司）；二甲基甲酰胺（上海化学试剂有限公司）；甲醇（重庆川东化工有限公司）；金属钠（重庆茂业化学试剂有限公司）；间乙酰氨基苯乙酮（重庆英斯凯化工有限公司）

仪器：熔点采用WRS-1B数字熔点仪测定。红外光谱用BrukerIFS-55型红外光谱仪测定,采用KBr压片。核磁共振氢谱用BrukerARX-300型核磁共振仪测定。质谱用FinniganSSQ-710型质谱仪测定。

2方法与结果

2.1二甲氧甲基二甲胺（缩醛）合成

DMF154ml，硫酸二甲酯190ml（2.0mol），60-70℃反应3h。冷却备用。

金属钠46g溶于570ml甲醇中，冷却至-5℃以下滴加上述备用液。（温度控制在-5～10℃），滴毕室温搅拌反应半小时[8]。尽可能蒸出液体备用，得510ml（用非水滴定法测定备用液二甲氧甲基二甲胺含量0.205g/ml）收率46％。

2.23，3-二甲胺基-1-（3-N-乙酰胺基苯基）-2-丙烯-1-酮（缩合物）合成

在上述反应瓶中投入间乙酰胺基苯乙酮120g（0.678mol）以及上述备用液。回流反应2h出现红棕色针状结晶，慢慢馏出低馏分。1h后，回收溶液至干。加乙酸乙酯35ml，冷却结晶，抽滤，滤饼用10ml乙酸乙脂洗涤，烘干得144g，熔点180～184℃,收率91%[9]。回收溶剂可利用（如二甲氧甲基二甲胺含量大于5%）。

2.3结果

目标化合物结构经1H-NMR、IR、MS得到确证。

3讨论

本文通过简单的反应过程就能合成二甲氧甲基二甲胺溶液，经过蒸馏得到其甲醇溶液。与文献相比，本实验直接使用较为常用且便宜的甲醇作为缩醛的制备溶剂；反应后不需经过精馏得到缩醛，而是直接与间乙酰氨基苯乙酮进行后续反应，反应时间从8小时缩短到2小时，省去了精馏过程，大大缩短了反应时间；蒸馏出的过量投入的缩醛在含量达到5%的情况下仍可以继续用于该反应，且所得产物的收率及质量均与文献基本一致，从而较为明显的节约了成本。

参考文献

[1]李华芳，顾牛范.新型非苯二氮卓类镇静催眠药扎来普隆[J]，中国新药与临床杂志，2001,19（6）：495-498.

[2]Chen,C/;Wicloxen,K.M;Huang,C.Q.;McCarthy,J.R;Chen,T.;Grigoriadis,D.E.Optimizationof3-phenylpyrazolo[1,5-a]pyrimidinesaspotentcorticotrophin-releasingfactor-1antagonistswithadequatelipophilicityandwatersolubility.Bioorg.Med.Chem.Lett.2004,14:3669-3673.

[3]Wang,S.Q.;Fang,L.;Liu,X.J.;Zhao,K.Design,synthesis,andhypnoticactivityofpyrazolo[1,5-a]pyrimidinederivatives.Chin.chem.Lett.2004,15:885-888.

[4]郑连友,王松青,李秉超,孙卫军.新型镇静催眠药扎来普隆的合成工艺改进,中国药物化学杂志，2001,11（6），353

[5]Ibrahim,N.S.;Abdelrazek,F.M.;Aziz,S.I.;Elnagdi,M.H.;Nitrilesinorganicsynthesis;Thereactionoftrichloroacetonitrilewithactivemethylenereagents.Monatsh.Chem.1985,116:551-556.

[6]Al-Awadi,N.A.;Abdelkhalik,M.M.;Abdelhamid,I.A.;Elnagdi,M.H..PyrolyticMethodsinorganicsynthesis:novelroutesforthesynthesisof3-oxoalkanentriles,2-acylanilines,and2-aroylanilines.Synlett.2007,19:2979-2982.

[7]DuszaJP.TumcufickAs.AlbrigtJD.[7-(3-Disubstitutedamino)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidines.Us4626538.

[8]PiscatawayTP．ProcessimprovementintheSynthesisofN-[3(3-cyanopyrazolo[1,5-a]pyelmidin-7-y1)pheny1]-N-ethyl-acetamideEP779898.

[9]PiscatawayTP.ProcessimportantinthesynthesisofN-[3-(3-cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]-N-ethyl-acetamide.Ep776898.