急性重症胰腺炎临床治疗

急性重症胰腺炎临床治疗

唐亮应月强

唐亮应月强（安徽省宣城市人民医院242001）

【中图分类号】R576【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2012）2-0138-04

急性胰腺炎（AP）是多种病因造成胰酶激活所致的胰腺组织的局部炎症，发病机制复杂，可伴有其它器官功能改变。国外统计发病率为4.8～24/10万人。西方国家的病因主要为酒精性，国内病因主要为胆源性。根据病理类型可分为急性水肿型胰腺炎和急性出血坏死型。根据临床表现分为急性轻型和急性重症胰腺炎（SAP）。急性轻型一般通过胰腺休息和液体疗法可治愈。重型胰腺炎(SAP)临床症状重，发病率为急性胰腺炎的20～30%[1]，病情危重，死亡率高。其治疗方案经国内外学者长期连续的研究，特别是近30多年，取得了长足的进步，从上世纪70年代的早期手术到后来让位于后期手术、非手术结合手术治疗至后来提出的个体化综合治疗[2]。在此期间，非手术治疗、营养支持及器官功能支持治疗取得了卓越的进步。至上世纪90年代末，SAP总体生存率达到90%，爆发性胰腺炎治愈率大约67.9%[3]。本文就重症急性胰腺炎临床治疗作一综述。

1.监护在有条件的医院SAP患者提倡在ICU接受监护治疗，ICU的高端监护设备和先进治疗方法是其他治疗单位无法比拟的。ICU监护治疗对AP的病情变化、器官功能衰竭、代谢紊乱的早期发现和早期治疗是必要的[4]。

2.液体复苏SAP体液代谢紊乱有其病理基础，主要为腹膜后和腹腔大量渗出及液体积聚于第三间隙[5]。液体复苏在SAP治疗中作用已得到肯定，近年来国内外在不断提高液体复苏的效果。曼谷会议指南把液体复苏列为SAP治疗措施之首，要求首先扩容，发病数小时内即输入足够的液体，恢复有效循环血容量（根据患者情况，输液量约为5～10L），继而适当纠正酸中毒，逐步纠正电解质紊乱。输液过程中很有可能会出现腹膜和腹腔内脏器进行性水肿，加之腹腔内积液和麻痹性肠梗阻，最终会导致腹腔内高压（IAH）,并可能进展为腹腔间隔室综合症（ACS）。这是一个矛盾过程，为解决液体复苏治疗中的矛盾，目前提倡目标指导容量治疗（EGDT）,其目的是既维持有效大循环，又能改善微循环，同时不发生容量负荷过重，减少液体正平衡量及正平衡时间。学者一般认为EDGT要达到的基本指标为：心率80～110次/分、平均动脉压≥65mmHg、尿量≥0.5ml/Kg·h、中心静脉压8～12cmH2O、中心静脉血氧饱和度≥70%、血细胞比容约30%左右。临床上一般采用晶体和人工胶体约2：1比例维持输注。有临床研究发现：EGDT采用2：1晶胶体液体，每日输液量5000～6000ml,患者平均4.8天后达液体负平衡，改善和优化了微循环，减少ACS的发生。液体复苏过程中出现日液体正平衡≥3000ml、尿量≤0.3ml/Kg·h并伴有急性肾功能不全、CVP≥16mmH2O、腹腔内压力≥25mmHg应酌情行间断短时血滤（ISVVH）[6]。

3.使用抗生素国内外对预防性使用抗生素对降低感染率和病死率的结论不尽相同。上世纪70年代在急性胰腺炎患者中进行的前瞻性临床研究结果显示预防性使用抗生素没能降低病死率。但该研究选择了本来就不会发生感染和死亡的轻症胰腺炎，所选用的氨苄西林也不能有效的穿透胰腺被膜进入胰腺组织内[7]。随着动物实验和临床研究的进展，加深了对重症急性胰腺炎病理生理的认识，将其病情发展演变过程分为炎症反应期和感染期。炎症反应期抗生素作用可能不大[8.9.10.11.12]。后来的临床研究发现，严重的炎症反应过程中出现胰腺和胰周组织缺血坏死，肠道细菌易位可导致坏死组织继发感染，约40～70%SAP患者继发感染，且死亡病例中有80%与感染有关。感染会诱发脓毒血症和晚期器官功能衰竭，还可并发腹腔脓肿、肺部感染和败血症，增加死亡风险[13]。国内外多数学者认为这一阶段预防使用抗生素能降低SAP感染发生率，或降低感染率和病死率，或减少胰腺感染、降低手术率和晚期病死率。认为选择能在胰腺组织内达到治疗浓度水平的广谱抗生素时能降低病死率。但早期的研究病例数少、纳入标准不一、选用和给药方案不同，因而其结论也备受争议。2001更新的系统评价对纳入分析的研究进行了严格限制：只纳入预防性使用抗生素与未使用抗生素进行急性坏死性胰腺炎比较的随机对照试验，且所选用的抗生素在坏死胰腺组织内能达到最低抑菌浓度，与不预防性使用抗生素比较，结果显示预防性使用抗生素能降低脓毒血症21%和病死率12.3%，胰腺局部感染率没有显著差异。因此仍建议在急性坏死性胰腺炎患者中预防性使用已经证明有效的抗生素[14]。但后来的动物临床及研究提示预防性使用抗生素不能降低胰腺感染发生率、手术率和病死率，但能明显缩短住院时间[15]，同时提出预防性使用抗生素不能适用于所有重症患者，而应限于CT检查证实有胰腺坏死者[16]。

4.营养支持治疗SAP患者应特别注重营养支持。营养支持最初的目的在于维持患者的氮平衡，如今观点认为营养支持使细胞获得所需的营养底物进行正常或近似正常的代谢，以维持细胞基本功能。营养底物不够会加速细胞凋亡，甚至会导致器官功能障碍[17]，因此提倡早期营养支持及尽可能早的应用胃肠内营养。但机械的过早营养是不合适的，因为SAP早期SIRS导致机体分解代谢远大于合成代谢，此时营养支持会加重代谢紊乱。因此在SIRS上调期应以液体复苏为主，至发病一周后，SIRS下调，开始出现体液负平衡，可有开始分阶段营养支持治疗。开始以胃肠外营养（PN）,逐步增加热卡。一旦患者恢复肠道功能应尽早行肠内营养（EN）或肠内合并肠外营养并逐步过渡到全胃肠内营养[18]。肠内营养相对于肠外营养有其无可比拟的优势：肠内营养价格低廉、实施方便、更少有并发症、更好控制急性胰腺炎患者的血糖水平，并可保护肠粘膜，避免或减少肠道细菌易位[19]。因此，EN较PN更有利于SAP患者康复，其意义日趋受到重视。2006年前瞻性随机对照试验27个,对其中7个试验的结果分析发现，与肠外营养比较肠内营养能显著降低感染的发生率，缩短住院时间，并有减少器官功能衰竭的趋势，而对病死率没影响，可加快病程的缓解过程，而费用更低。对于需要手术治疗并发症的急性胰腺炎患者,肠内营养能降低术后病死率。在入院24h内进行肠外营养会加重病情，而在充分液体复苏后提供肠外营养能改善疾病终点指标。据VuMK等报道，空肠EN对胰液刺激作用很小，经空肠进行EN，可通过负反馈来抑制胰腺的外分泌功能[20.21.22]。因此，经空肠尤其是远端空肠的EN，对胰腺外分泌刺激很小。胃肠内营养笔者推荐将鼻饲管放置Treits韧带以下，尽可能远离Treits韧带。热量为8000-10000kj/ml，其中50～60%为碳水化合物，15～20%为蛋白质，20～30%为脂类，注意补充谷氨酰胺制剂，对于高脂血症患者，减少脂肪类补充[23]。肽类要素饮食耐受性高,个别研究发现肠内营养添加精氨酸、谷氨酰胺和ω-3多不饱和脂肪酸等可能有助于改善预后。建议肠内营养应该优先使用,而肠外营养应该在5天后开始,两者都能很好耐受[24]。

5.胰腺休息疗法

5.1禁食与胃肠减压是行之有效的、到目前为止没有争议的传统保守疗法。禁食和持续胃肠减压可防止呕吐,减轻腹胀,增加回心血量，减少胃酸分泌,进一步减轻H＋对十二指肠黏膜刺激,并能减少促胰酶素和促胰液素的分泌,从而减少胰酶和胰液的分泌。

5.2抑制胰腺外分泌和胰酶活性胰腺外分泌会加重急性胰腺患者胰腺损伤。生长抑素及其类似物可直接抑制外分泌，控制细胞因子,减少血小板活化因子活化及内毒素血症,对胰腺细胞有保护作用。目前已经进行了大量生长抑素治疗急性胰腺炎的研究。国内大多数学者主张在SAP治疗中使用。但生长抑素和蛋白酶抑制剂的临床疗效一直备受争议。1998年的系统评价同时分析生长抑素、善宁和加贝酯对急性胰腺炎早期和总体病死率、并发症发生率和手术率的影响,结果所有药物对轻症患者没影响;生长抑素和善宁能改善总体病死率;加贝酯对早期和总体病死率没影响,却能减少并发症的发生率[25]。1999年发表了全世界范围内唯一的随机双盲多中心实验,设安慰剂组、OCT100mgtid组、200mgtid组,三组的病死率(16%,15%,12%)、并发症的新发生率、疼痛持续时间、外科手术干预和住院时间都没有差异[26]。此后世界范围内的有关临床研究逐年减少,也没有更新的系统评价出现,因而2002年世界胃肠病大会的急性胰腺炎治疗指南和2005年英国指南均不推荐使用生长抑素[27.28.29.30]。蛋白酶抑制剂在临床研究不断更新过程中先后有数个系统评价、分析其临床应用价值。1995最早的系统评价纳入5个随机对照试验,选择病死率、并发症发生率和并发症的手术率等终点指标,结果显示加贝酯对急性胰腺炎90天的病死率没有影响,但能显著降低并发症发生率和并发症的手术率[31]。随后一个随机对照多中心试验的结果结合系统评价的结论联合分析,认为加贝酯不能显著改善急性胰腺炎的生存率。2004年最新的系统评价纳入10个研究，结果发现蛋白酶抑制剂不能降低急性胰腺炎的总体病死率，但能降低中到重度患者的病死率[32]。因此，生长抑素和蛋白酶抑制剂的治疗效果仍需要更深入的研究和更全面的评价。

6.器官功能支持治疗SAP早期胰外脏器损害严重度及其临床重要性远大胰腺病变本身，MODS的量化评估与维护是早期治疗的重点和难点。急性呼吸迫综合征(ARDS)是SAP早期最常见并发症之一,且进展迅速,可导致多个脏器序贯发生功能障碍。因此，在出现面罩给氧难纠正的低氧血症时应及时采用机械通气辅助,低潮气量、正压反比通气模式以助肺泡复张，同时积极防治呼吸机相关肺炎的发生[33，34]。急性肾功能障碍(ARF)在SAP早期亦较常见,其防治的关键在于早期实施EGDT,同时进腹腔穿刺引流以降低IAH对肾血流的压迫阻碍,若已经发展到肾实质功能衰竭应及时应用持续肾替代治疗（CRRT)[35]。

7.手术治疗

外科干预是急性胰腺炎治疗中的一个重要手段，是保守治疗无法替代的，但需严格掌握手术适应症、选择最佳手术时机和方式。但具体手术时机和手术方式仍存在较大争议[36]。迄今，感染坏死性胰腺炎是目前公认的手术治疗急性胰腺炎的适应证，其他适应证包括腹腔室隔综合征以及胃肠道穿孔致腹膜炎[37]。Beger和Rau[38]认为开腹坏死组织清除术、腹腔镜坏死组织清除术和经皮腹膜后穿刺引流术均能有效清除胰腺坏死组织，手术方式总体要求是术式简单、有效，以最小的创伤解决最主要、最直接和关键的病理变化，也就是根据患者病因、病理变化及临床表现采取个体化手术治疗方案。经长期的临床研究发现：在SAP发病2周内和胰腺切除均是不适宜的[39]。过度的切除胰腺组织没有收到更佳治疗效果，且给患者带来更多术后并发症[40]。因此，随着ICU介入SAP的治疗，长期保守治疗成为标准的治疗方式[41]，胰腺坏死组织清除术和腹腔充分灌洗术成为目前SAP的重要外科治疗手段，且效果最佳[42.43.44.45.46]。微创疗法因其创伤小、效果肯定而越来越受推崇，并已应用于SAP治疗，主要包括经皮穿刺引流和腹腔镜下坏死组织清除[47.48.50]。其虽取得可喜的成果，但尚缺少循证医学的有力支持。对于胆源性胰腺炎的手术治疗：如果以胆道梗阻为主要临床表现可行胆总管探查或EST[49.],以胰腺炎症状为主的按胰腺炎治疗，胆道疾病应在胰腺炎好转后手术，手术时间可选择在同期住院期间[51]。对于爆发性胰腺炎（FAP）手术治疗问题：凡在起病72小时内经正规非手术治疗仍出现器官功能障碍者，可诊断为FAP.FAP按严重度分级属于Ⅱ级，SAP约有25%SAP患者发展成FAP[52]。由于FAP病因复杂、病情凶险，有很高额病死率，治疗原则尚未达成共识。对于手术时机应选择在腹腔间隔室综合症、MODS等并发症后，经积极保守治疗仍有病情进行性恶化的趋势，则应在充分ICU支持治疗的基础上，尽早手术治疗。对于FAP过度依赖非手术治疗或无原则地推迟手术，不但手术效果差且术后恢复也极为困难，甚至丧失手术时间。手术方式要求应简单有效，行腹膜后减压和灌洗引流，去除积聚的大量胰性渗出，并建立良好的灌洗引流系统，不断的将胰性渗出引出体外，缓解局部和全身的改变，能防止FAP所致MODS的继续发展，为病情逆转创造条件。

综上所述，尽管急性重症胰腺炎的治疗已经取得了很大进步，获得了较好的临床治疗效果，但仍有很多问题需要同道们去研究和探索，进一步降低SAP的并发症和病死率。

参考文献

[1]UhlW，WarshawA，ImrieC，eta1．IAPGuidelinesforthesurgicalmanagementofacutepancreatitis．Pancreatology，2002，2：565—573．

[2]张圣道，重症急性胰腺炎“个体化治疗方案”评估.临床外科杂志,2004,12(1):18-19.

[3]张太平,赵玉沛,王莉.第七届全国胰腺外科学术研讨会纪要.中华外科杂志,1999,37(3):149-150.

[4]NathensB，CurtisJ,BealeJ,etal.Managementofthecrticallypatientwithsevereacutepancreatitis[J].Critcaremed[J].2004,32(12):2524-2536.

[5]徐东升，孙备.毛细血管渗漏综合症与液体治疗的研究进展.中国实用外科杂志，2007，27（2）：175-178.

[6]毛恩强．血液滤过在重症胰腺炎急性反应期治疗中的作用与地位[J]．肝胆外科杂志，2008，16(4)：244-246．

[7]BradleyEL3rd.Antibioticsinacutepancreatitis,Currentstatusandfuturedirections.AmJSurg.1989;158:472-477;discussion477-478.

[8]BhatiaM,MoochhalaS.Roleofinflammatorymediatorsinthepathophysiologyofacuterespiratorydistresssyndrome.JPathol2004;202:145-156.

[9]HirotaM,SugitaH,MaedaK,IchibaraA,OgawaM.ConceptofSIRSandsevereacutepancreatitis.NipponRinsho2004;62:2128-2136.

[10]ShiC,ZhaoX,LagergrenA,SigvardssonM,etal,AnderssonR.Immunestatusandinflammatoryresponsedifferlocallyandsystemicallyinsevereacutepancreatitis.ScandJGastroenterol2006;41:472-480.

[11]MinielloS,TestiniM,AmorusoM.Acutepancreaticnecrosiscomplicatedbyinfectionandgastrointestinaltranslocation:pathogenesiscorrelationandtherapeuticimplication.AnnItalChir2002;73:611-617.

[12]HirataK.Essentialtherapeuticstrategiesforacutepancreatitis-guidelinesforinitialtreatmentandtheirsignificance.NipponRinsho2004;62:2049-2056.

[13]LuitenEJ,HopWC,LangeJF,BruiningHA.Controlledclinicaltrialofselectivedecontaminationforthetreatmentofsevereacutepancreatitis.AnnSurg1995;222:57-65.

[14]SharmaVK,HowdenCW.Prophylacticantibioticadministrationreducessepsisandmortalityinacutenecrotizingpancreatitis:ameta-analysis.Pancreas2001;22:28-31.

[15]MazakiT,IshiiY,TakayamaT.Meta-analysisofprophylacticantibioticuseinacutenecrotizingpancreatitis.BrJSurg2006;93:674-684.

[16]GolubR,SiddiqiF,PohlD.Roleofantibioticsinacutepancreatitis:Ameta-analysis.JGastrointestSurg1998;2:496-503.

[17]MarikPE,ZalogaGP.Meta-analysisofparenteralnutritionversusenteralutritioninpatientswithacutepancreatitis.BMJ2004;328:1407.

[18]MeierR，OekengaI，pertkiewiezM，et．ESPENguidelinesonenteralnutritionpancre-s[J]．ClinNutr，2006，25(2)：275—284．

[19]PetrovMS,ZagainovVE.Influenceofenteralversusparenteralnutritiononbloodglucosecontrolinacutepancreatitis:asystematicreview.ClinNutr2007;26:514-523.

[20]McclaveSA。ChangWK，DhaliwalR，eta1．Nutritionsupportinacuteancreatitisasystematicreviewoftheliterature[J]．ParenterEnteralNutr，2006，30(2)：143-156．

[21]VuMK，VanDerVeekP，FrolichM，eta1．Doesjejunalfeedingactivateexoerinepancreaticsecretion[J]．EurJelinInvest，1999，29(12)：1053-1059．

[22]OLahA，PardaviG，BelagyiT，eta1．Earlynasojejunalfeedinginacutepancreatitisisassociatedwithalowercomplicationrate[J]．Natrition，2002，18(3)：259-262．

[23]MarikPE,ZalogaGP.Meta-analysisofparenteralnutritionversusenteralnutritioninpatientswithacutepancreatitis.BMJ2004;328:1407.

[24]McClaveSA,ChangWK,DhaliwalR,HeylandDK.Nutritionsupportinacutepancreatitis:asystematicreviewoftheliterature.JPENJParenterEnteralNutr2006;30:143-156.

[25]AndriulliA,LeandroG,ClementeR,FestaV,CarusoN,AnneseV,LezziG,LichinoE,BrunoF,PerriF.Meta-analysisofsomatostatin,octreotideandgabexatemesilateinthetherapyofacutepancreatitis.AlimentPharmacolTher1998;12:237-245.

[26]UhlW,BÃchlerMW,MalfertheinerP,BegerHG,AdlerG,GausW.Arandomised,doubleblind,multicentretrialofoctreotideinmoderatetosevereacutepancreatitis.Gut1999;45:97-104.

[27]VennemanNG,vanErpecumKJ.Gallstonedisease:Primaryandsecondaryprevention.BestPractResClinGastroenterol2006;20:1063-1073.

[28]DiFrancescoV,AngeliniG,ZoicoE,etal.EffectofnativesomatostatinonSphincterofOddimotilityinpatientswithacuterecurrentpancreatitis.ApilotstudywithUltrasound-Secretintest.DigLiverDis2006;38:268-271.

[29]BattagliaM,DitonnoP,PalazzoS,etal.Lethalsomatostatinanalog-inducedacutenecrotizingpancreatitisinapatientwithhormone-refractoryprostatecancer.ScandJUrolNephrol2006;40:423-425.

[30]FantiniL,TomassettiP,PezzilliR.Managementofacutepancreatitis:currentknowledgeandfutureperspectives.WorldJEmergSurg2006（1）:16.

[31]AndriulliA,LeandroG,ClementeR,Etal,PerriF.Meta-analysisofsomatostatin,octreotideandgabexatemesilateinthetherapyofacutepancreatitis.AlimentPharmacolTher1998;12:237-245.

[32]SetaT,NoguchiY,ShimadaT,etal.Treatmentofacutepancreatitiswithproteaseinhibitors:ameta-analysis.EurJGastroenterolHepatol2004;16:1287-1293.

[33]YanXW,LiWQ,wangH,etalEffectofContinuousHigh-VolumeHemofiltrationonExperimentalSevereAcutePancreatitisinPigs[J].Pacreas,2007,34(1)：112-119.

[34]YanXW,LiWQ,WangH,etal.effectofhigh-volumecontinuoushemofiltrationonexperimentalpancreatitisassociatedlunginjuryinpigs[J].IntJArtifOrgans,2006,29(3):293-302.

[35]RontoC，BoneRoM，BordoniV，eta1．Extracorporealtherapiesinnon-renaldisease：treatmentofsepsisandthepeakconcentrationhypothesis[J]．BloodPurif，2004，22(1)：164-174．

[36]BegerHG，RauBM．NewadvancesinpancreaticsurgeryCurrOpinastroenterol，2007，23：522-534．

[37]VillatoroE，BassiC，LarvinM．Antibiotictherapyforprophylaxisagainstinfectionofpancreaticnecrosisinacutepanereatitls．CochraneDatabaseSystRev，2006，CD002941．

[38]BegerHG，RanBM．Severeacutepan-creatitis：clinicalcourseandmanagement．WorldJGastroentero1，2007，13：5043-5051．

[39]IsajiS，TakadaT，KawaradaY，eta1．jPNGuidelinesforthemanagementofacutepancreatitis：surgicalmanagement.JHepatobiliaryPancreatSurg。2006，13：48-55．

[40]UhlW，WarshawA，ImrieC，eta1．IAPGuidelinesfortheSurgicalManagementofAcutePancreatitis．Pancreatology，2002，2(6)：565-573．

[41]BachlerMW，GloorB，MailerCA，eta1．Acutenecrotizingpancreatitis：treatmentstrategyaccordingtothestatusofinfection．AnnSurg，2000，232(5)：619-626．

[42]AshleySW，PerezA，PierceEA，eta1．Necrotizingpancreatitis：contemporaryanalysisof99consecutivecases．AnnSurg，2001，234(4)：572-579．

[43]IsajiS，TakadaT，KawaradaY，eta1．jPNGuidelinesforthemanagementofacutepancreatitis：surgicalmanagement．JHepatobiliaryPancreatSurg。2006，13：48-55．

[44]HeinriehS，SchaferM，RoussonV，ClavienPA．Evidence-basedtreatmentofacutepancreatitis：alookatestablishedparadigms．AnnSurg，2006，243(2)：154-168．

[45]MazakiT，IshiiY，TakayamaT．Meta-analysisofprophylacticantibioticuseinacuteneorotizingpancreatitis．BrJSurg，2006，93(6)：674-684．

[46]BaiY，GaoJ，ZouDW，eta1．Prophylacticantibioticscannotreduceinfectedpancreaticnecrosisandmortalityinacutenecrotizingpancreatitis：evidenceframameta．analysisofrandomizedcontrolledtrials．AmJGastroenterol，2008，103(1)：104-110．

[47]EseourrouJ，ShehabH，BuscailL，eta1．Peroraltransgastric／transduodenalnecrosectomy：successinthetreatmentofinfectedpancreaticnecrosis．AnnSurg，2008，248(6)：1074-1080．

[48]PapaehristouGI，TakahashiN，ChahalP，eta1．Peroralendoscopicdrainge／debridementofwalled-offpancreaticnecrosis．AnnSurg，2007，245(6)：943-951．

[49]SchroverIM，WeustenBL，BesselinkMG，eta1．EUS-guided.endoscopictransgastfienecrosectomyinpatientswithinfectednecrosisinacutepancreatitis．Pancreatology，2008，8(3)：271-276．

[50]中华医学会外科学会胰腺外科学组．重症急性胰腺炎诊治指南．中华外科杂志，2007，45：727-729．

[51]AlimogluO，OzkanOV，SahinM,etal.Timingofcholecystectomyforacutebiliarypancreatitis;outcomesofcholecystectomyonfirstadmissionandafterrecurrentbiliarypancreatitis.WorldJsurg,2003,27,256-259.

[52]孙备，许守平，姜洪池.对爆发性急性胰腺炎治疗的若干认识.继续医学教育.