Tau蛋白在阿尔茨海默病的研究进展

Tau蛋白在阿尔茨海默病的研究进展

王培霞杨云梅

浙江大学医学院附属第一医院310000

摘要：阿尔茨海默病主要表现为渐进性记忆障碍和认知功能障碍，是一种中枢神经系统变性病，其病理主要表现为细胞外的Aβ沉淀老年斑和细胞内的tau蛋白过度磷酸化导致的神经元缠结，进而引起神经突触丢失和神经元形态改变。目前对阿尔茨海默病治疗尚无特效疗法，总结近年来对Tau蛋白的研究进展，为临床治疗提供理论依据。

关键词：阿尔茨海默病；Tau蛋白

阿尔茨海默病，又称老年性痴呆，起病隐袭，病程呈慢性进行性。从病理改变到出现明显症状要经历数十年，最终导致认知功能障碍。该疾病诊治花费巨大，据估算，2010年世界阿尔茨海默病人花费6040亿，并且在逐年增加，到2050年，病人增加三倍，达到3600万之多[1]。目前药物治疗主要针对胆碱能系统的缺陷，主要分3类：增强乙酰胆碱合成和释放的突触前用药如胆碱和卵磷脂；限制乙酰胆碱降解以提高其活性的药物如毒扁豆碱；突触后用药即胆碱能激动剂。

目前对于阿尔茨海默病的病因研究多集中Aβ沉淀和tau蛋白纤维的缠结。以往主流研究认为Aβ沉淀产生了细胞毒性，但是越来越多的研究指向tau蛋白过度磷酸化才是阿尔茨海默病产生神经毒性的直接原因。Tau蛋白过度磷酸化诱导神经元死亡，与病人的认知功能损害直接相关[2]。AD患者该蛋白过度磷酸化后与微管蛋白的结合力仅是正常Tau蛋白的1／10，也失去其促进微管装配形成的生物学功能并丧失维持微管稳定的作用，引起神经元微管结构广泛破坏，正常轴突转运受损，最终突触丢失，神经元功能损伤，发生脑神经退行性病变。

Tau蛋白是一种微管相关蛋白，在脊椎动物中枢和周围神经系统神经元轴突广泛分布。在人类中，它是由17q21染色体编码，包括16个外显子，由于外显子剪切不同，该蛋白有六个亚型[3]，分为四个区域：N-末端的投射区域、脯氨酸富集区、微管结合区、C-末端区域[4]。在脑内，tau蛋白的丝氨酸残基和苏氨酸残基可以被磷酸化进而形成神经元缠结[5]。研究发现，该蛋白具有30个以上的磷酸化位点，大量的脯氨酸或非脯氨酸介导的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶证实能够磷酸化tau蛋白，这些酶的过度表达或活性增强，会使其高度磷酸化，进而导致神经元丢失、变性。抑制这些酶的活性，可以减少其过度磷酸化，降低神经元缠结的发生[6]。

研究证实，在APP转基因小鼠中，降低tau蛋白可以减轻由于Aβ沉淀导致的神经功能缺陷；与此同时，降低tau蛋白也可以减轻由于ApoE4依赖的神经功能缺陷，ApoE4也是AD的重要危险因子之一[7]。近些年药物研究开始针对tau蛋白而开发。大量的科学研究证实，降低tau蛋白磷酸化可以减轻神经损伤，但是这些磷酸激酶由于有太多的下游靶蛋白，目前并没有特异性的抑制tau蛋白磷酸化的激酶抑制剂[8]。除此之外，降低整体tau蛋白水平，也被认为是行之有效的减缓AD进程的方法。小鼠可以忍受50%的tau蛋白减少，在成年和老年的动物体内，降低tau蛋白的水平被证实有效且安全，有研究发现二氢吡啶类药物在细胞水平可以降低tau蛋白总量[9]。

随着大分子以及免疫学研究突飞猛进，越来越多的生物大分子被应用于研究阿尔茨海默病。Tau蛋白降解可以通过泛素-蛋白酶体和溶酶体途径完成，C-末端HSP70相关蛋白是该蛋白的泛素连接酶，其水平与tau蛋白聚集负相关[10]。乙酰化修饰可以增加Tau蛋白的半衰期，增加其与微管的聚集，乙酰化修饰也可以抑制该蛋白泛素化修饰[11]。Tau蛋白在脑脊液中以tau蛋白碎片的形式存在[12]，它可以从神经元释放出来，给予抗体治疗后，tau蛋白进入脑脊液的释放增加，进而最终降低细胞内该蛋白的含量；细胞外错误折叠的tau蛋白或者其低聚物也可以通过抗体诱导的免疫反应去除。最近的研究发现，应用治疗性的抗体可以促进小胶质细胞摄取缠结的tau蛋白，提示我们抗体治疗在tau蛋白清除方面发挥重要作用[13]。

小结

随着老龄化社会的到来，老年性痴呆患者越来越多，对社会及家人造成很大负担，对Tau蛋白的研究，不仅可以明确该疾病的发生发展机制，而且可以对其治疗提供理论依据。Tau蛋白已经成为“Aβ瀑布”学说的下游关键环节，其低聚物或者错误折叠以及过度磷酸化修饰可以产生细胞毒性，引起神经元丢失，导致阿尔茨海默病的发生。目前很多的药物研究，包括小分子和大分子，开始针对于tau蛋白，为降低该蛋白的含量以及毒性提供广阔的治疗前景，为阿尔茨海默病的治疗提供更多的理论支撑。

参考文献：

[1]VillemagneVL，BurnhamS，etal.阿尔茨海默病患者β淀粉样蛋白沉积，神经衰弱，认知能力下降：前瞻性研究.柳叶刀神经病学.2013；12：357-67.

[2]NelsonPT，AlafuzoffI，BigioEH，etal.阿尔茨海默病神经病理学变化与认知状态的相关性：文献回顾.JNeuropatholExpNeurol.2012；1：362-81.

[3]MoschnerK，MeyerH，etal.RNA蛋白颗粒调节Tau亚型的表达并诱导神经元发芽.JBiolChem.2014；289：16814-25.

[4]ChenJ，KanaiY，CowanNJ，etal.MAP2和Tau投影区域决定树突和轴突之间微管的间距.自然.1992；360：674-7.

[5]AttemsJ，ThomasA，JellingerK.大脑皮层和皮层下Tau病理学之间的相关性.NeuropatholApplNeurobiol.2012；38：16814-25.

[6]MorrisM，KnudsenGM，MaedaS，etal.野生型和人类淀粉样前体蛋白转基因小鼠Tau蛋白转录后修饰.NatNeurocsi.2015；18：1183-9.

[7]Andrews-ZY，Bien-LyN，XuQ，etal.载脂蛋白E4损伤年龄和Tau依赖γGABA神经元导致小鼠的学习和记忆缺失.神经内科学杂志.2010；30：13707-13717.

[8]BakotaL，BrandtR.Tau生物学和其介导的阿尔茨海默病的治疗方法.药物.2016；76：301-313.

[9]Evans，Jinwal，Makley，etal.二氢吡啶类药物降低细胞内tau蛋白水平.剑桥.2011；47，529-531.

[10]HarringtonCR，StoreyJM，etal.利用聚集性相关模板细胞模型研究Tau聚集抑制剂治疗阿尔茨海默病的机制.JBiolChem.2015；290：L10862-75

[11]MinSW，ChoSH，etal.乙酰化修饰抑制Tau蛋白降解和泛素化.神经元.2010；67，953-966.

[12]PrteliusE，HoglundK，etal.质谱分析法描述脑脊液中Tau蛋白特点.JProteomeRes.2008；7：2114-20.

[13]FunkKE，MirbahaH，etal.Tau蛋白抗体的独特治疗机制：促进小胶质细胞清除与阻止神经元摄取.JBiolChem.2015；290：21652-62.