子宫内膜癌的治疗进展

子宫内膜癌的治疗进展

刘妮闫雅欣钱延玲李红梅

刘妮闫雅欣钱延玲李红梅

（延安大学附属医院妇科陕西延安716000）

【摘要】子宫内膜癌的治疗主要以手术为主。辅助治疗以放疗最为重要，可适用于大部分患者。化疗适用于晚期和复发患者。激素治疗作为一种保守治疗手段，对要求保留生育功能的患者安全有效，但仍有复发的风险。分子靶向治疗还需要作进一步的实验及临床研究。

【关键词】子宫内膜癌；临床；治疗进展

【中图分类号】R711.32【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2016）11-0005-03

TherecentadvancesinthetreatmentofendometrialcarcinomaLiuNiYanYaxin,QianYanling,LiHongmei.

AffiliatedHospitalofYan'anUniversity,ShaanxiProvince,Yanan716000,China

【Abstract】Thetreatmentofendometrialcanceraremainlycomposedofsurgery.Adjuvanttreatmentwithradiationtherapyisthemostimportant,canbeappliedtothemajorityofpatients.Chemotherapyforpatientswithadancedandrecurrence.Hormonetherapyasakindofconservativetreatment,thatkeepthereproductivefunctionofpatientswithsafeandeffective,butstillhavetheriskofrecurrence.Moleculartargetedtherapystillneedsfurtherexperimentalandclinicalresearch.

【Keywords】Endometrialcancer;Clinical;Progressintreatmentof

近年子宫内膜癌的发病率在世界范围内呈上升趋势并趋于年轻化。在欧美等西方国家已超过宫颈癌，居于女性恶性肿瘤的首位。子宫内膜的治疗以手术为主，辅以放、药物（化疗、激素和分子靶向）治疗等。应根据患者病情在治疗方案的选择上单用或联合应用治疗方法。现就有关子宫内膜癌的治疗作简要的介绍：

1.手术治疗

手术治疗为首选的治疗方法。手术能对病灶进行手术病理分期，判定病变范围及与预后相关因素，同时切除癌变子宫及存在的可疑转移病灶。

具体手术范围视病变程度及是否存在高危因素（如浆液性乳头状腺癌或透明细胞癌；组织病理学分级G3；肌层侵润深度超过50%；淋巴血管间隙侵润（LVSI)；淋巴转移；肿瘤直径大于2cm）而定。术中首先留取腹腔积液或盆腔冲洗液进行细胞学检查，虽然FIGO分期已删除了腹水细胞学检查，但FIGO及AJCC仍推荐取腹水进行细胞学检查并单独报告。然后，全面探查腹腔内脏器，对可疑病灶进行取样并送病检。子宫切除标本应在术中常规剖检，确定肌层侵犯深度，必要时可行冰冻切片检查，以进一步决定手术范围。

1.1手术方式的选择

I期患者病灶局限于子宫体，2014NCCN指南中指出除了保留生育功能者，全子宫切除及双侧附件切除术是最基本的手术方式[1]。需同时行盆腔淋巴结切除及腹主动脉旁淋巴结清扫术的高危因素有：①盆腔和(或）腹主动脉旁有可疑的淋巴结转移；②浆液性乳头状腺癌、透明细胞癌、癌肉瘤、未分化癌等特殊病理类型；③子宫内膜样腺癌；④肌层侵润深度≥1/2；⑤癌灶累及面积超过50%。Ⅱ期患者由于病变已累及宫颈,可直接或经淋巴蔓延。应行根治性全子宫、双附件（输卵管+卵巢）切除术，同时行盆腔及腹主动脉旁淋巴结清扫术。Ⅲ～IV期患者已有宫体外临近器官的侵润或远处转移，手术应个体化，以尽可能切除所有肉眼可见病灶为目的，并进行肿瘤细胞减灭术。采用减灭术是为了明确临床分期、减灭肿瘤细胞、缩小肿瘤体积。

目前，手术方式主要有：传统开腹术式（经腹、阴道）、腹腔镜手术、腹腔镜联合阴式手术、机器人手术等。相对于传统术式，以腹腔镜为代表的新型微创手术更受到青睐。腹腔镜手术具有许多优点如探查精准，手术切口小，并发症少，术后恢复快等，尤其是腹腔镜手术治疗Ⅰ～Ⅱ期子宫内膜癌时，其优势更突出（术中出血量和并发症均更少，术后恢复速度更快）[2]。黄灵芝[3]对100例早期子宫内膜癌的患者行传统开腹手术和腹腔镜手术治疗，结果显示腹腔镜手术组在术中出血、术后并发症、术后胃肠道功能恢复、手术及住院时间等方面明显优于开腹手术组（P<0.05）,差异有统计学意义。但腹腔镜手术也有其不足之处：阴道残端肿瘤复发、腹腔或腹壁切口部位肿瘤种植、转移等。对腹腔镜技术还需进行长期的探索和改进[4]。机器人技术是微创手术方式的一个新突破，正逐渐应用于临床。目前广泛应用于妇科的手术系统是达芬奇机器人手术系统[5]。迄今为止，国外研究报道显示机器人治疗子宫内膜癌手术中如术中出血量、住院时间、淋巴结切除数目、并发症等方面较开腹手术和传统腹腔镜手术具有独特的优点，尤其对于肥胖的患者。但手术操作者无法直接接触器官不能做出十分准确的判断，使得手术时间延长[6]。另外机器人手术设备昂贵，不能在临床上普遍应用。

2.辅助治疗

2.1放疗

子宫内膜癌是对放疗敏感的肿瘤之一，目前绝大多数患者需接受放疗，故放疗已成为最主要的辅助治疗方法。

放疗可以闭塞供应肿瘤生长的血管，这样就减少了手术操作过程中引起的癌细胞的转移、扩散及阴道种植的发生率；另外，放疗也能清洁宫腔，从而降低了术后感染的可能。

2.1.1放疗方式①单纯放疗：仅适用于无法手术、晚期的子宫内膜癌患者。除了I期G1、不能手术者可选用腔内照射的单纯治疗外，其他各期均采用腔内与腔外照射的联合治疗[7]。体外照射与腔内后装治疗合理配合是目前最理想的模式。腔内照射总剂量为45～50Gy，体外照射总剂量40～45Gy。虽然国外文献报道单纯放疗的5年存活率已达50%～70%，但有研究认为其与手术结合疗效优于单独治疗。

②术前放疗:国际妇产科联盟（FIGO）制定了子宫内膜癌的手术-病理分期后，术前放疗治疗I期和II期患者明显减少。多用于临床Ⅲ～IV期患者。术前放疗既能减小肿瘤病灶的体积，降低癌细胞的活性，提高手术切除的彻底性和安全性；又能减少手术操作所引起的癌细胞的种植和（或）转移。

③术后放疗:术后放疗是I期高危和Ⅱ期子宫内膜癌最主要的术后辅助治疗，可降低局部复发，改善无瘤生存期。术后辅助放疗可能使有深肌层侵润、G3及淋巴结转移者受益[8]。I期和Ⅱ期术后放疗的5年生存率为97%。

2.2化疗

化疗具有缩小肿瘤的体积、提高肿瘤的手术切除率、降低肿瘤的复发和淋巴结转移、增加临床和病理的缓解率等优点。故术后可选择性地进行化疗或化疗+放疗。化疗主要用于晚期、复发及子宫内膜癌特殊病理类型(浆液性乳头状腺癌、透明细胞癌、子宫内膜癌肉瘤)的治疗。虽然目前化疗已引起人们的重视，但化疗不能代替手术及放疗。

大量研究资料表明，子宫内膜癌多药联合化疗的有效率明显高于单药。有文献报道子宫内膜癌化疗的单药有效率在21%～36%，而多药联合的有效率为31%～81%[9-11]。治疗方案多为以铂类为基础的多药联合治疗，常用的化疗方案有紫杉醇+顺铂或卡铂(TP)、环磷酰胺+阿霉素+顺铂(CAP)、阿霉素+顺铂(AP)、紫杉醇+卡铂(TC)等方案。GareyMS[12]等认为TC方案在治疗晚期、复发子宫内膜癌较其他方案疗效佳。

近几年，将在手术或放疗前先行的数个疗程化疗称为新辅助化疗（NACT）。NACT目前用于治疗ⅢA及以上的患者。有研究表明，NACT能缩短手术操作的时间，使手术进行的更加彻底，也降低了术后并发症；同时为实施满意的肿瘤细胞减灭术提供更加有力的条件[13]。王镇南[14]等对80例晚期子宫内膜癌患者进行了回顾性研究，观察组（40例）在术前行新辅助化疗（紫杉醇135mg/m2+顺铂60mg/m2）和对照组(40例)术后行相同化疗方案。观察组和对照组的总有效率分别为75%和52.5%；毒副作用（胃肠道反应和骨髓抑制）的发生率分别为30%和52.5%，总发生率分别是65%和85%。两组相比较，总有效率及毒副作用差别均有统计学意义。因此NACT能一定程度上提高晚期内膜癌患者的疗效。

2.3激素治疗

激素类药物主要有孕激素、抗孕激素、促性腺激素释放类激素激动剂(GnRH-ɑ)及芳香化酶抑制剂，以孕激素应用最多。孕激素治疗分化好且孕激素受体（PR）阳性的患者效果最佳。ImaiM[15]等报道孕激素治疗子宫内膜癌的反应率达到了50%～75%。要求患者必须长时间、大剂量的服用高效孕激素类药物。常用药物：如醋酸甲羟孕酮、乙酸孕酮等。但是，孕激素治疗存在一定的风险并有延误病情的可能，有研究报道，对孕激素治疗有效的患者中，大约有24%的患者会出现疾病的复发[16]。因此，使用孕激素保守治疗的患者，必须严格掌握适应症，治疗期间必须密切随访。长期服用可引起体重增加，肝肾损害及血栓性静脉炎、肺栓塞等不良反应。因此，患有这些疾病（肝肾功能不全、心或肺功能不全、有血栓病史、糖尿病控制不佳、脑膜瘤、抑郁症、对孕激素类药物过敏）者，不推荐使用孕激素[17]。米非司酮是抗孕激素类药物。近年来被发现有抗肿瘤细胞生长的作用。国外研究发现米非司酮可能通过调控细胞凋亡，抑制子宫内膜癌Ishikawa细胞的增殖，使肿瘤细胞的生长受到抑制[18]。目前关于GnRH激动剂和芳香化酶抑制剂治疗内膜癌的报道还较少，它们的治疗效果还较难确定，本文不再详述。

近年来，子宫内癌患者趋于年轻化。激素用于治疗激素依赖型的年轻未生育、要求保留生育能力的子宫内膜癌患者得到越来越多的研究。

2.4分子靶向治疗

分子生物学及免疫学的发展对分子靶向治疗的研究起了非常大的推动作用。近年来靶向治疗晚期、复发子宫内膜癌的地位不断提升。靶向治疗的优势就是有选择性的利用肿瘤为维持细胞生存而对特异性基因或信号通路激活的依赖性，因此潜在地具有抗肿瘤效应，且无与化疗药物等传统治疗方式相关的毒性作用。

2.4.1分子靶向药物分子靶向药物大致有酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体、mTOR信号通路的抑制剂、环氧酶抑制剂及产气荚膜梭菌肠毒素等。现就前三种药物做一简述：

①酪氨酸激酶抑制剂：表皮生长因子受体（EGFR）通过与表皮生长因子(EGF)或其类似物结合，激活后引起细胞增殖。目前研究最多的就是表皮生长因子受体。文献报道，48%--60%的子宫内膜癌患者中可检测到EGFR的表达,并且与细胞分化肌层浸润深度及预后相关[19-20]。此类药物大致包括吉非替尼、埃洛替尼、索拉非尼、伊马替尼等。②单克隆抗体：可与EGFR的胞外结合区结合，从而阻断配体与EGFR的结合和活化。目前的单克隆抗体药物包括曲妥珠单抗、贝伐单抗等。③PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂：PI3K/AKT/mTOR信号通路在调节细胞周期、细胞凋亡和血管生成方面有重要作用。故该信号通路相关基因的改变即可引起细胞增殖和肿瘤的发生。mTOR通路抑制剂（雷帕霉素的衍生物)包括RAD001（everolimuas)、CCI-799(temsirolimus)、AP-23573等[21]。

这几类分子靶向药物是目前得到关注和研究较多的，但多处在临床试验阶段，发现它们存在一些问题：如适用范围狭窄、治疗反应差、临床病例数少等。

2.5总结

子宫内膜癌的治疗主要以手术为主，手术方式的选择应根据患者的具体病情而定。辅助治疗以放疗最为重要，可适用于大部分的内膜癌患者。化疗适用于晚期和复发患者。激素治疗作为一种保守治疗手段，对激素依赖型的年轻、要求保留生育功能的患者安全有效，但仍有复发、病情进展的风险。而分子靶向治疗还需要作进一步的实验及临床研究。

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