糖尿病治疗药物那格列奈的研究新进展

糖尿病治疗药物那格列奈的研究新进展

杨靖波

杨靖波

（广西钦州市中医医院内分泌科广西钦州535099）

【摘要】糖尿病作为一种以高血糖为主要病型特征的内分泌代谢紊乱综合征，胰岛素分泌不足或功能障碍是其发病的主要因素。那格列奈是一种促进胰岛素分泌的药剂，其能选择性的作用于胰岛β细胞膜上的ATP依赖性K+通道，并能快速发挥药效，患者餐后服用可快速有效地控制其血糖水平。本次笔者就对那格列奈药剂的基本信息、药代动力学及作用特点、临床应用的安全性和存在的问题等方面进行了研究，旨在尽可能地提升药物质量与用药安全性，为临床合理用药与对新的降糖类药物的研发提供参考。

【关键词】糖尿病；那格列奈；研究进展

【中图分类号】R587.1【文献标识码】A【文章编号】1007-8231（2018）19-0005-03

糖尿病与肿瘤、心血管疾病是当前威胁全球人类健康的最重要的3种非传染性疾病[1-2]。该病是一种严重威胁人类健康的慢性代谢疾病，主要特征为高血糖，由胰岛素分泌不足或胰岛素作用障碍所致[3]。糖尿病又包括Ⅰ型糖尿病与2型糖尿病（即IDDM与T2DM）。那格列奈是一种非磺脲类胰岛素促泌剂，也是一种新型的餐时血糖调节剂，可有效控制餐后高血糖的发生，而对空腹血糖无明显影响[4-6]。本次研究笔者主要是通过对那格列奈的基本信息、药物应用的安全性等方面进行观察分析，旨在能加强对药品质量及安全性的控制，现报告如下。

1.药物基本信息

那格列奈适用在经借助控制食物、进行运动以及采用二甲双胍治疗都未能将血糖控制在理想范围内的T2DM患者，该种药物可单用也可联合二甲双胍对患者血糖予以控制，但却不可替代二甲双胍。临床除医师特别要求外，患者用药剂量通常规定为每天3次每次60～120mg。药物应用禁忌：药物过敏、重症感染、严重外伤、手术前后、怀孕及哺乳期女性以及糖尿病昏迷及IDDM者禁用该药。那格列奈需在30℃以下密闭环境中储存。

2.那格列奈的药理机制及临床应用特性

那格列奈作为口服降糖药物中唯一的苯丙氨酸衍生物，其口服后吸收速度较快，并可与血浆蛋白进行高度结合，主要借助肝脏细胞色素P450代谢，且其代谢物几乎不具降糖活性。口服给药后6h内那格列奈及其代谢产物就完全清除[7-8]。该药的药代动力学不受患者性别及年龄的影响，应用于老年患者时也不需要进行剂量的调整，且降糖效果也不受到食物成分的影响。相关报道指出，磺脲类降糖药其化学结构类似于磺胺药物，联合应用于临床后有存在交叉过敏的可能，故存在磺胺类药物过敏者不适用磺脲类药；而那格列奈的化学结构却与其并不类似，故该药可适用于对磺脲类药物过敏患者的治疗。

那格列奈是借助恢复胰岛素早时相分泌来达到控制餐后高血糖目的的一种药物。该药可将机体中β细胞ATP敏感的钾通道予以尽快联合和分离，可刺激胰岛素尽快分泌，但其药效持续时间并不长，对T2DM患者饮食后的血糖水平下降具有明显影响，且分泌胰岛素的总量并未得到增多，使得患者在下次饮食前并不易发低血糖，也明显缓解了β细胞负荷。那格列奈对胰岛素分泌的促进主要依赖于葡萄糖，T2DM患者服用该药后再进行就餐，其胰岛素水平的上升量是服用该药后未进行就餐的三倍。

3.那格列奈的临床应用状况

3.1以餐后血糖增高为表现的T2DM为例

目前全球糖尿病发病人数共3.82亿，中国有9800万，占全球的四分之一，其中百分之九十五为T2DM[9-10]。而近50%的新诊断T2DM患者主要以餐后血糖增高为主要表现，临床相关研究显示该类患者应用那格列奈后效果良好且未见明显副作用。

3.2单用二甲双胍治疗早期T2DM效果不理想者与联合那格列奈治疗

两种药物联合应用于临床对早期T2DM患者的救治，其药理作用互为补充，既可改善胰岛素分泌不足的状况，也可弥补出现抵抗的生理机制，临床经过反复试验两种药物联合应用的安全性与有效性也获得了论证。Meta分析显示未经降糖药物治疗的T2DM患者，联合用药4个月后，其HbA1c降低1.4%～1.9%，疗效维持超过2年，而另一项半年干预的随机、双盲、对照研究中也得到了相似的结论；联合治疗可使70%左右患者HbA1c达标。以往单用二甲双胍疗效不理想的患者，增加应用那格列奈治疗后可使其HbA1c再降低0.5%～1.2%。总之，联合用药治疗的安全性和耐受性均较理想，患者发生低血糖的概率很低。

3.3需应用中长效胰岛素治疗的T2DM患者

将那格列奈与中长效胰岛素联合作用于临床，可起到了对FPG和餐后血糖的兼顾。有效降低了临床对胰岛素的注射次数及剂量，也让患者对医护的配合积极性更高，临床引发低血糖的概率大大得到降低。

3.4老年T2DM患者与肝肾更不全的T2DM患者

因为应用那格列奈后发生低血糖的概率较低，且用药较为安全和方便，故临床对老年T2DM患者推荐单用那格列奈或联合用药的方式治疗。流行病学调查显示，我国大约有34.7%的T2DM患者伴发肾病，42%住院T2DM患者伴发非酒精性脂肪肝[11-12]。临床在对肝肾不全的T2DM患者进行降糖处理时，安全性尤为重要。药代动力学研究认为轻中度肝病患者的那格列奈生物利用度和半寿期和健康人对比其显著性并无差异，由此可说明轻中度肝病T2DM患者应用那格列奈治疗时无须调整剂量。

4.现代药物分析技术对那格列奈安全性的评价及临床亟待解决的问题

临床很多学者依靠先进的科学技术手段对那格列奈药物充分进行了研究分析，以期进一步认知该药在临床应用中的安全性。其中孙晓娟等采用DB-WAX毛细管柱，在不同温度下测定药品中丙酮、甲醇、乙酸乙酯及三氯甲烷等可能存在的有机溶剂的残留量，在线性关系和回收率良好的前提下，完全分离了4种残留溶剂，方法灵敏度高、准确性好，可操作性强[13-14]。蔡晓凌[15]等学者在对T2DM患者的研究中与其他口服药物相比中也论证了应用那格列奈治疗的安全性及疗效均高于其他口服类药物。随着科学探新技术地发展与完善，临床对那格列奈的各项指标的测定与研讨也上了一个新台阶，并对其临床应用安全性得到了进一步论证。

当前，对那格列奈采用物理手段处理以及加入其它辅料制成分散片、软胶囊、缓控释制剂等剂型，均能对药物存在的水溶性差、药效短、气味差等问题进行针对性改善。但该药目前存在的问题主要体现在：一是在以后药物的研发中仍不可忽视对载体材料的选择；二是提升载体材料的载药性能和优化相关生产工艺流程等。同时，该药对心脏及血管平滑肌细胞K+通道的亲和力仍不高，临床研究中发现其对心血管系统无明显负作用，但当前我们仍然不能忽视对该种药物安全性、疗效及严重并发症的防治和研究，仍需进一步加强研究及调查。

5.小结

T2DM早期可出现小便次数增加、易饥、口渴、乏力、肢体麻木与疼痛的症状[16-17]。研究[18]发现，T2DM是导致心脑血管疾病、肾衰竭以及失明等疾病的重要因素，T2DM血管病变的发生发展与患者高血糖状态显著相关[19]。优化的T2DM治疗方案可全面有效控制患者不同时间点的血糖。那格列奈作为非磺酰脲类促胰岛素分泌药，具有起效快、作用时间短、安全性高等特点[20]。该种药物可直接作用于胰岛β细胞，并有选择地与细胞膜上的磺酰脲受体进行结合，将ATP敏感性K+通道关闭而达到促使Ca2+内流和促进胰岛素尽快分泌的目的，且并不增大胰岛B细胞的负荷，从而使得低血糖的发生概率及程度均较应用磺酰脲类药物来得轻微，该药更适用于T2DM患者。另长期应用那格列奈对患者心脏的安全性以及改善胰岛素抵抗及预防动脉硬化均有一定成效。

近年来相关研究发现：不管是单用还是联合其他药物应用那格列奈，其临床应用效果均较理想且药效无明显波动。临床在采用那格列奈治疗糖尿病时，可依据患者病症需要择取适宜的药物予以搭配使用，并将其药效价值尽可能地发挥出来。那格列奈是临床当前相较于磺脲类更能刺激胰岛素快速分泌的降糖类药物，既能有效降糖又能降低低血糖率，安全性也较理想，但应用时须确保患者基础血糖正常。该药适合餐后口服，否则降糖效果将会受到影响，患者病情也不能得到有效控制，反而制约了药效的发挥。

本次笔者通过对那格列奈的基本信息、药代动力学以及作用特点、临床应用的安全性和存在的问题等方面进行了了研究，旨在尽可能地提升药物质量与用药安全性，为临床合理用药与对新的降糖类药物的研发提供参考，并尽可能地创造理想的经济与社会效益。

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