HBV垂直传播及临床干预的研究进展

HBV垂直传播及临床干预的研究进展

陆玲玲杨兴华陆建华倪正平(通讯作者)

陆玲玲杨兴华陆建华倪正平(通讯作者)

（江苏省启东市人民医院江苏启东226200）

【摘要】母婴垂直传播是乙肝的主要传播方式，因此，预防HBV母婴传播极为重要。HBV垂直传播不仅仅存在于母婴之间，同时也存在于父婴之间。采取有效的干预措施，阻断HBV垂直传播，对控制乙型肝炎流行及预防HBV相关性疾病具有重要意义。本文综述了乙型肝炎垂直传播的途径、机制及临床干预的研究进展。

【关键词】HBV；垂直传播；临床干预

【中图分类号】R512.6+2【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2016）23-0013-03

TheresearchprogressofHBVverticaltransmissionandclinicalintervention

LuLingling,YangXinghua,LuJianhua,NiZhengping(correspondingauthor).ThePeople'sHospitalofQidongCity,JiangsuProvince,Qidong226200,China

【Abstract】Mother-to-childverticaltransmissionofhepatitisbisthemainmodeoftransmission,therefore,thepreventionofmother-to-childtransmissionofHBVisveryimportant.HBVverticaltransmissionnotonlyexistsbetweenmaternalandinfant,alsoexistsbetweentheparentbaby.Takeeffectiveinterventionmeasures,topreventthespreadofHBVvertical,fordiseasecontrolandpreventionofHBVhepatitisbpopularcorrelationisofgreatsignificance.Thewayofverticaltransmissionofhepatitisbwasreviewedinthispaper,mechanismandresearchprogressofclinicalintervention.

【Keywords】HBV;Verticaltransmission;Clinicalintervention

HBV感染是全世界青少年儿童发生急性和慢性肝病的主要病因[1]。慢性乙肝患儿的治疗策略是通过HBeAg血清转换和抑制病毒复制来阻止急性肝损伤，然而对患儿进行抗病毒治疗的时机尚有争论及异议。母婴垂直传播是乙肝的主要传播方式，因此，预防HBV母婴传播极为重要。近年来，关于HBV父婴垂直传播的研究越来越多，提示HBV垂直传播不仅仅存在于母婴之间，同时也存在于父婴之间。有研究表明，感染乙型肝炎的年龄大小与成年后发展为慢性乙型肝炎的几率成反比[2]。因此，采取有效的临床干预措施阻断HBV垂直传播对控制乙型肝炎流行及预防HBV相关性疾病具有重要意义。现对目前乙型肝炎垂直传播的途径、机制及临床干预的研究进展进行综述。

1.HBV垂直传播的途径及机制

1.1母婴垂直传播

分为产前传播、产时传播以及产后传播。

产前传播即宫内感染，是母婴阻断失败的主要原因，主要方式是经胎盘感染，HBV能够浸润所有的胎盘细胞，从母体的蜕膜细胞到绒毛的毛细血管内皮细胞或者直接到滋养层细胞，然后到绒毛间质细胞和绒毛毛细血管细胞，最终导致胎儿的感染[3]。Wen等[4]的研究发现产前孕妇的HBeAg状态可以成功预测儿童中HBV传播的结果。与HBeAg阴性母亲相比，HBeAg阳性母亲所生的后代更易感染HBV及成为慢性携带者(9.26%vs0.23%,P<0.001)[5]。说明HBeAg阳性的乙肝大三阳是HBV母婴垂直传播的主要因素之一。HBeAg经过感染HBV感染的胎盘，引起新生儿的免疫耐受性，使胎儿长期保持免疫耐受的稳定状态。有了免疫预防，孕妇高病毒载量仍易发生母婴传播[6]。HBV母婴垂直传播几率随孕妇血清HBVDNA浓度的升高而逐渐增加；另有研究发现当HBVDNA定量大于108IU/L时，乙型肝炎宫内感染率显著增高[5]。此外，胎儿宫内感染可能还与母亲及婴儿的遗传背景、病毒的异质性等有关，总而言之，乙型肝炎宫内传播途径及机制目前还尚不完全明确，有待进一步研究。

产时传播是指在分娩过程中，新生儿由于宫缩而吞咽含有HBV的母体血液、羊水及阴道分泌物，或者因为胎盘血管破裂，母血渗入患儿血液中而导致感染。Yang等[6]通过回顾性研究发现，HBsAg阳性的产妇剖宫产与自然分娩导致婴儿感染的几率分别为10.5%和28.0%，两组之间存在显著性差异(RR0.41,95%CI0.28to0.60,P<0.001)，从而认为剖宫产能够显著降低HBV母婴传播率。也有学者认为剖宫产不会降低母婴传播的免疫预防失败率[7]。因此，分娩方式与HBV母婴传播的关系还待进一步大样本随机对照试验研究。还有研究发现，新生儿的HBV感染率与HBsAg阳性产妇的产程时间密切相关，如果产程时间＞15小时，新生儿出生后6个月时的HBsAg阳性率明显增高[8]。

产后传播是指婴儿与母亲的密切接触（如母乳喂养、唾液接触）等方式导致的感染。张新宇等[9]经固相免疫法对HBV感染的母婴配对研究，发现新生儿胃内容物HBsAg检出率为95%，乳汁为70%，脐血为50%，羊水为33%，用PCR法检测HBVDNA阳性率，脐血为42.9%，母乳37.5%，母亲唾液为10.7%。母乳喂养是一个重要的喂养方式，但是乳汁中含有HBsAg、HBVDNA，在喂养过程中母亲乳头破裂时血液中HBV混入乳汁中，也增加了感染机会。但也有较多研究发现婴儿经联合免疫（乙肝免疫球蛋白加乙肝疫苗）干预，母乳喂养并不增加HBV母婴传播的风险[10]。因此新生儿在联合免疫后可接受HBsAg阳性母亲的哺乳，但是要注意避免过于亲密的行为。

1.2父婴垂直传播

主要是指HBV通过生殖细胞即精子直接传给胎儿。传统观念认为，乙肝的垂直传播就是母婴传播，但近年来研究表明父婴传播也是HBV传播的重要途径。1977年，Blumbeg[11]根据家系调查结果推测，HBVDNA可能通过进入生殖细胞而整合到子代的基因组上，从而进行垂直传播。1985年，Hadchouel[12]在检查17例HBV感染者的精液时，利用分子杂交技术检测到3份急性肝炎患者的精液中含HBVDNA，并发现其中两例的精子染色体上存在整合状态的HBVDNA。对携带HBV的父亲及其新生儿子代进行基因分型后发现，父亲与其新生儿所携带的HBV基因型一致，提示子代感染来源于父亲，这也从分子水平上证实了父婴垂直传播。临床流行病学研究不断证实，对于男性HBV携带者，其子代携带HBV的几率上升，杨慧等[13]研究发现，其感染率与母婴传播相当，且与父代血清HBVDNA载量的高低密切相关。

2.垂直传播的临床干预

2.1主动免疫

是指对新生儿在出生后及时接种乙肝疫苗。接种乙肝疫苗是预防HBV感染的最有效的方法。我国于1992年将乙肝疫苗纳入计划免疫管理，于2002年正式纳入计划免疫。新生儿接种第一针乙肝疫苗要求在出生后24小时内，越早越好。研究证实，对HBsAg阳性的母亲，其新生儿若在出生后能及时接种乙肝疫苗，即可有效阻断HBV母婴垂直传播[14]。尽管WHO推荐乙肝疫苗首剂在出生后24小时内进行接种，但是有研究表明出生时只要接种了HBIG，母亲HBeAg阳性的婴儿7天内接种乙肝疫苗首剂不会增加其感染的风险[15]。另有研究发现低体重的早产儿对出生时接种疫苗没有良好的应答[16]。台湾目前草案建议早产儿和低体重儿接种乙肝疫苗可延迟至体重达到2000克时。为了尽可能的降低围产期传播，美国儿科协会推荐母亲HBeAg阳性的早产儿或者低体重儿必须出生12小时内接种HBIG和疫苗，此外1～2月开始标准3剂量疫苗接种[17]。

2.2被动免疫

乙肝免疫球蛋白（HBIG）是一种被动免疫制剂，其阻断HBV垂直传播的作用已得到国内外公认。对孕妇实施HBIG被动免疫后，母体将产生免疫反应，母体Th1细胞产生的细胞因子浓度升高，外周血循环中的HBVDNA水平下降。有研究指出，HBsAg阳性的孕妇在分娩前三个月每月肌注200IU或400IUHBIG能够有效降低胎儿宫内感染发生率，提高HBV的母婴垂直传播阻断率[18]。但同时有研究认为孕期使用HBIG被动免疫并不能有效降低孕妇体内的乙肝病毒DNA浓度，并且孕前注射HBIG与出生后对新生儿及时注射HBIG被动免疫的垂直阻断率无显著差异[19]。

2.3联合免疫

我国慢性乙肝防治指南[20]推荐对HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后24h内尽早（最好在出生后12h内）注射HBIG，剂量应≥100IU，同时在不同部位接种10μg重组酵母乙肝疫苗，在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙肝疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果。此方法安全性高，重组乙肝疫苗加HBIG的母婴阻断效果可达90%以上,单用乙肝疫苗阻断母婴传播的阻断率为87.8%[21]。由于肝细胞能阻断HBIG的进入，HBIG只能在病毒入侵肝细胞之前中和病毒，所以新生儿出生后注射越早，效果越好。

2.4抗病毒治疗

研究证实，母体孕期外周血的HBsAg滴度、HBeAg阳性以及HBVDNA水平是影响HBV母婴传播的最关键因素[10]，含量越高，宫内感染的几率越大。HBVDNA水平较高（＞108IU/ml）母亲的新生儿更易发生母婴传播。近年有研究显示，对这部分母亲在妊娠中后期应用抗病毒药物，可使孕妇产前血清中HBVDNA水平降低，提高新生儿的母婴阻断成功率[10]。目前普遍使用的拉米夫定能快速降低血清HBVDNA浓度，在妊娠后期使用对胎儿是安全的。K?se等[22]发现HBVDNA浓度高的孕妇经拉米夫定治疗8周后，70%以上的降低了102copies/ml，提示妊娠后期使用拉米夫定可提高联合免疫的有效率。已有不少相关研究显示孕妇通过用药可以来预防HBV母婴传播，多数得出的结论是孕晚期服用抗病毒药能降低孕妇血清中HBV的载量，较未服用者效果好。Lu等[23]的研究发现母亲抗HBe阳性可不受血清乙肝病毒载量限制而有效阻断母婴传播。由于这方面的研究中研究对象偏少，混杂因素多，观察时间短，多为单中心的研究，需要更大规模的进一步深入探索。

2.5父婴传播的干预

父亲血清中HBVDNA含量越高，发生父婴传播的危险性越大。因此，通过降低父亲外周血中HBVDNA可以干预乙肝病毒的父婴垂直传播。主动或被动免疫致胎儿体内HBsAb（+）可有效地阻断HBV父婴垂直传播。

综上所述，对所有孕妇进行产前筛查，并对多有新生儿接种乙肝疫苗是预防HBV感染的关键；HBsAg阳性母亲的婴儿给予乙肝疫苗和HBIG联合免疫。HBV感染的父亲最好降低并控制HBVDNA后在生育。对于孕晚期应用抗病毒治疗及分娩方式等尚需进一步研究。随着研究的不断深入及有效药物的成功研制，相信我国的HBV感染的母婴传播将得到进一步的控制。

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