血小板衍生生长因子及其受体与大肠癌关系的研究

血小板衍生生长因子及其受体与大肠癌关系的研究

张靖悦李积德赵君慧李进章

张靖悦李积德赵君慧（通讯作者）李进章（青海大学医学院青海西宁810000）

【摘要】PDGF是一类重要的血管内皮生长因子，它是一种强促有丝分裂剂和趋化因子，可以刺激多种组织细胞增殖、迁移及趋化。最近有研究表明，PDGF及其受体过度表达与大肠癌的产生和发展有重要联系。本文就PDGF的结构、生物学特性与大肠癌的关系及治疗应用等方面作一综述。

【关键词】大肠癌PDGFPDGFR

【中图分类号】R73-3【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2012）25-0138-02

大肠癌包括结肠癌和直肠癌是临床上常见消化系统恶性肿瘤，其发生、发展及演进是一个多因素、多步骤综合作用的结果,它涉及到多个基因表达异常。统计表明近年来，大肠癌的发病率逐渐呈现上升趋势，在我国大肠癌的年死亡率为5.3／10万，居恶性肿瘤死因的第5位。血小板衍生生长因子（PDGF）是原癌基因c-sis编码的一组肽类细胞生长因子，它是一种趋化因子和促有丝分裂剂，能够刺激多种结缔组织细胞增殖、分裂、趋化及迁移。与胚胎发育、损伤后组织修复、疾病发生及免疫应答等都有密切的关系。PDGF的生物学功能均需要PDGF受体的介导。临床上肝硬化、血管病变、肾小球肾炎、肺纤维化、恶性肿瘤等多种疾病与PDGF受体(PDGFR)的过度表达有关。本文就PDGF及其受体的结构、生物学特性与大肠癌的关系及治疗应用等方面的进展情况做一总结。

1.PDGF的结构及其生物学特性

PDGF是重要的血管内皮生长因子家族成员之一，通过与PDGFR发生特异性的结合从而促进血管内皮细胞增殖与分化。它最初从血小板颗粒中分离，由巨核细胞合成，在细胞分化、血管形成及修复组织损伤中发挥作用。它分别由A、B、C、D4条多肽链通过二硫键连接而形成同源或异源二聚体,共有PDGF-AA、PDGF-BB、PDGFF—AB、PDGF—CC、PDGF-DD五种形式。PDGF-C和PDGF—D2个基因是后来在进行EST数据库比对寻找新的VEGF同源体的过程中无意间发现的[1]。PDGF—A链和PDGF—B链大约有50％序列一致，PDGF-C链和PDGF-D链在CUB结构域和PDGF结构域大约有42％相似序列，但在铰链区很少相似比[2]。研究发现编码PDGF-A和PDGF-B链的基因分别位于7号及22染色体上[3]。编码PDGF-C和PDGF-D的基因分别位于4号及11号染色体上[4]。PDGF-A链和PDGF-B链大约由80～90个氨基酸残基共同构成，该结构域含有8个高度保守的半胱氨酸残基；而PDGF-C链和PDGF-D链二者均有独特双结构域，即位于C端PDGF结构域及N端CUB结构域中间被铰链区所阻隔，CUB结构域需要特异性的蛋白酶将其剪切后剩余部分的PDGF结构域才能够具有生理活性[5]。

PDGF是血管平滑肌细胞、成纤维细胞、微血管内皮细胞、神经胶质细胞、肾小球血管细胞等的促有丝分裂剂及趋化剂，能够促进各种结缔组织细胞的增殖、分裂、迁移、增加细胞表面的粘附力，对人体胚胎的发育、正常生理活动、肿瘤的侵袭及转移中起非常重要的作用。PDGF及其特异性受体发生结合后，通过酪氨酸残基反向磷酸化的作用启动并且放大信号致使肌动蛋白发生重排同时发挥其趋化作用，促进内皮细胞不断增殖及新生血管的形成，最终致使肿瘤生长[6]。

2.PDGF受体(PDGFR)的结构及其生物学特性

PDGF家族成员的生物学功能均需要PDGF受体的介导。PDGFR是一类是分子量为170-180kD的单链膜糖蛋白。它包括两种酪氨酸激酶受体PDGFR-α，β，为Ⅲ型酪氨酸激酶受体家族，其共同结构包括免疫球蛋白样结构域胞外区，跨膜结构域及ATP结合位点、激酶插入域。成熟后的PDGFR以二聚体的形式（αα，αβ，ββ）去其配体PDGF相应的异构体发生特异性的结合。PDGF-AA仅可以和PDGFR-αα结合，PDGF-BB和3种受体都有较高亲和力，PDGF-AB和PDGF-CC只能与PDGFR-αα、PDGFR-αβ结合，PDGF-DD与PDGFR-ββ有高亲和力但和PDGFR-αβ亲和力很弱[7]。PDGFR-α在胚胎时期中，主要作用于神经系统的发育，如果PDGFR—α基因出现突变其与胃肠道间质瘤的发生密切相关。PDGFR-β主要参与血管壁细胞的生成，在血管形成后期具有吸附并且促进平滑肌细胞、外膜细胞增殖的作用。PDGFR主要存在于成纤维细胞、增生的肾小球细胞、血管的内皮细胞和平滑肌细胞等表面。在人体的胚胎及组织发育时期或者免疫力低下以及疾病状态情况下，这些细胞膜表面的PDGFR表达出现上调，进而以适应人体生理、病理的需要。

3.PDGF及其受体(PDGFR)与结肠癌的关系

大肠癌的生长与转移依赖于血管生成，大多数的血管生成生长因子均参与肠道肿瘤血管生成的调控。血小板衍生生长因子（PDGF）是一种较常见的促肿瘤血管生成生长因子在动物及人的实体肿瘤中均有表达，它通过与靶细胞膜上的相应受体发生特异性的结合进而发挥促血管生成的作用。肠道恶性肿瘤的发生、发展、侵袭以及转移中的任何一个阶段均有赖于新生血管的生成[8]。大肠癌的肿瘤细胞释放的PDGF能诱导平滑肌细胞与血管内皮细胞的迁移，并且刺激细胞发生增殖，对肿瘤血管发生起着极为重要的作用。PDGF还能通过上调VEGF表达水平来间接诱导血管的生成，这表明肿瘤中PDGF可通过自分泌或者旁分泌的信号途径加速肿瘤细胞的生长以及对周围机制的浸润，最终刺激血管再生[9]。另外PDGF的自分泌信号还可以在部分上皮细胞类型的肿瘤中产生促进肿瘤细胞的侵袭和转移的的作用。PDGFR介导的酪氨酸磷酸化通路可上调肿瘤组织间隙液压，影响小分子化合物的运输，进而下调抗肿瘤药物的摄取和疗效。PDGFR与bFGFR、VEGFR等生长因子受体可能存在协同调控作用，抑制PDGF受体使微血管周细胞从肿瘤血管上分离，而针对VEGF受体靶向治疗的研究中，对于那些缺乏微血管周细胞的肿瘤血管更为有效。目前有研究标明血小板衍生生长因子还促进恶性肿瘤的间质发生反应,进而参与肿瘤的进展过程[10]。

基础研究表明，PDGFRα与PDGFRβ在大肠癌的发病中可能发挥的作用机理为：通过介导酪氨酸磷酸化信号转导，进而促进肿瘤细胞增长、肿瘤血管生成、肿瘤（间质）内皮细胞增殖等。研究证明在大肠癌组织中肿瘤细胞、肿瘤间质细胞及血管内皮细胞中具有异质性表达，可作为监测大肠癌发病的高危因素之一；大肠癌组织中PDGFRα与PDGFRβ的高表达在肿瘤血管生成过程中也可能起重要作用，与肿瘤的浸润及转移密切相关，可以作为大肠癌靶向治疗的潜在靶点。

近年来国内外研究表明PDGFR在大肠癌中有高表达[11]。Lindmark等[12]对大肠癌活检的标本进行研究，发现微血管周细胞与肿瘤间质上都有PDGFRβ的表达。Craven等[13]研究发现在大肠癌患者肿瘤组织中，PDGFRα的表达比正常大肠组织高。王丹等研究表明PDGFRα的表达与Dukes分期呈负相关，大肠癌发生的早期出现PDGFRα高表达，PDGFRα可能成为大肠癌早期诊断的标志物，是大肠腺瘤向大肠癌的进展的危险信号[14]。Kitadai等[15]将人大肠癌细胞株KMl2SM注射入裸鼠的皮下、脾脏内或盲肠壁，并将注入生理盐水的裸鼠设为对照组。用伊立替康和PDGFR抑制剂伊马替尼分别或者联合作用于裸鼠，结果抑制了肿瘤的生长。阻断PDGFR的通路，抑制了肠癌细胞生长以及转移。Nakamurat对60例大肠肠癌患者手术标本中对PDGF-BB表达与其临床病理关系的研究中发现：PDGF—BB高表达的患者比PDGF—BB低表达的患者血管侵袭的发生率明显增高，但PDGF-BB的表达与大肠癌的淋巴管浸润和转移并无直接的关系[16]。

4.结语

综上所述，PDGF及其受体在人体的胚胎发育、正常生理及病理过程及疾病发生发展中起着极其重要的作用，它与靶细胞膜上相应受体结合，启动细胞内多条信号转导通路。在大肠癌中，PDGF及其受体的表达与肿瘤的生长、浸润与转移有很大的关系。但是，目前对于PDGF及其受体导致大肠癌发生及发展的致病机制，目前研究还不十分明确，因此今后我们需要对其进行进一步深入探寻，相信不久的将来，在大肠癌中的诊断、预后及基因治疗中作用将会有一个大的飞跃。

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