CAR-T在血液恶性肿瘤中应用的研究进展

CAR-T在血液恶性肿瘤中应用的研究进展

倪少波综述冀林华审校

（青海大学附属医院血液内科；青海西宁810000）

[摘要]：以嵌合抗原受体（chimericantigenreceptor，CAR）为基础的细胞免疫疗法，在经历了20多年的发展，已经成为治疗恶性肿瘤的一种新策略，尤其是在对血液系统恶性肿瘤方面取得的成就尤为突出，CAR技术也在不断的革新，并开始为临床服务。本文就近几年CAR技术的发展，取得的成果及前景进行综述。

[关键词]：CAR-T、血液系统恶性肿瘤

针对肿瘤特异性抗原或者肿瘤相关抗原的CAR通过基因工程的方法表达于T细胞（自体或异体）表面，并经体外扩增后过继输注给相应肿瘤患者的疗法称之为嵌合抗原受体疗法。针对癌症的嵌合抗原T细胞免疫疗法近年来在基础研究和临床试验中取得了一定的进展。在癌症患者中，CAR的独特结构赋予了T细胞特定的靶向性和细胞毒性。

1.CAR-T在慢性淋巴细胞白血病（CLL）中的应用

CD19表达于大多数类型的B细胞白血病/淋巴瘤，但不表达于非B系细胞中。Porter等对一位复发难治性慢淋患者输注CART-19细胞，输注第23天骨髓象完全缓解，28天后淋巴结肿大完全消退。染色体检查显示所检测细胞均为正常核型(46,XY)，FISH检测200个细胞其中198个缺失TP53为阴性。CART-19细胞输注后3个月CT扫描显示持续缓解，6个月，体检未发现明显异常，无明显的淋巴结肿大。3个月和6个月之后通过形态学分析，染色体组型分析和流式细胞仪分析，表明没有慢淋的证据。这一先锋工作激发了众多临床工作者关注CAR-CD19的疗效。现CD19在CRA研究中大约占目前临床实验的三分之一，而且还在不断增加。除了CD19外,其他分子如CD20,CD22CD30、CD33也被检测作为血液恶性肿瘤潜在的治疗靶点。

2.CAR-T在急性淋巴细胞白血病（ALL）中的应用

对于急性淋巴细胞白血病，尽管可用的治疗方法很多，但复发的急淋仍很难治疗。CART—CD19可能克服许多传统疗法的局限性，诱导难治性急淋达到缓解。Maude等[1]对30名儿童和成人ALL患者行CTL019（CD19定向的嵌合抗原受体T细胞）治疗，27例达到完全缓解（90%），获得6个月的持续缓解，总体生存率78%。结果表明使用CART-CD19治疗复发难治性急性淋巴细胞白血病是有效的。CTL019具有较高的缓解率，即使对于干细胞移植失败的患者，观察到的持续缓解达到24个月。

3.CAR-T在急性髓细胞白血病（AML）中的应用

CAR疗法治疗髓系白血病方面，Grupp等[2]也进行了相关的临床探索，他们对一位41岁的男性难治性AML患者予以CART-CD33输注，2周后观察到骨髓内的原始细胞显著减少，但9周后，疾病出现进展。这些观察结果仍然值得我们进一步探索CART-CD33在AML中的应用。在强化疗及骨髓造血干细胞移植的基础上，肿瘤相关特定抗原细胞毒性或免疫疗法的发展，增加了患者人群中预期的疾病控制。吉妥株单抗（GO）是一种重组人源化单克隆抗体，表达在超过90%以上的AML患者白血病细胞表面。一些关于GO有效的临床实验数据支持这一的结论：CD33对一些亚型的AML是有效的，尤其针对中高危组。

4.CAR-T在淋巴瘤中的应用

2014年美国血液学会(AmericanSocie-tyofHematology，ASH)年会上来自美国国家癌症中心的Rosenbeng课题组报告了30例难治性B细胞淋巴瘤患者在接受靶向CD19的第二代CAR-T细胞治疗后，27例可评估病例中有22例获得完全缓解(CR)或部分缓解(PR)，最长的CR持续了37个月。该中心在本次ASH会议上报告了他们的最新进展:通过减低化疗剂量联合CAR-T治疗9例化疗耐药的弥漫大B细胞淋巴瘤，获得1例CR、4例PR[3]。且9例患者均未产生明显的不良反应。提示低剂量化疗联合CAR-T对进展性B细胞淋巴瘤有可能成为标准治疗方案。

5.问题与展望

CAR-T疗法是一个非常具有吸引力的癌症免疫治疗方法，然而，这种治疗方法的安全性仍有待于进一步评估。细胞因子释放综合征（CRS）是CAR-T疗法常见且致命性的并发症。CRS的发生与CAR的结构，肿瘤的类型和负荷量，以及病人的遗传多态性有关。通过设计更安全的CARs和CAR-T细胞以及遵循严格的剂量方案，可减少CRS相关不良事件的发生。使用皮质类固醇和各种细胞因子拮抗剂实行及时有效的细胞因子治疗，可有效避免CRS相关死亡。此外，候选靶抗原的安全性对于提高CAR治疗的疗效和安全性也是至关重要的。最后，因为这项治疗方法的技术限制性，劳动密集和高昂的价格，大部分的研究都是在学术研究中心进行的，因此，未来的工作需要组织、生物公司,医疗中心和学术机构的共同努力。我们相信有了这些合作，可以使癌症的免疫治疗方法全面发展，使疗效达到最大化。

[1].MaudeSL,FreyN,ShawPA,etal.ChimericantigenreceptorTcellsforsustainedremissionsinleukemia.NEnglJMed,2014,371(16):1507-1517.

[2].GruppSA,KalosM,BarrettD,etal.ChimericAntigenReceptor–ModifiedTCellsforAcuteLymphoidLeukemia[J].NEnglJMed,2013,368(16):1509–1518.

[3].KochenderferJN,SomervilleR,LuLL,eta1.Anti-CD19CAR-Tcellsadministeredafterlowdosechemotherapycaninduceremissionsofchemotherapy-refractorydiffuselargeB-celllymphoma[J].Blood,2014,124(21):550.