结直肠癌根治术后局部复发的研究进展

结直肠癌根治术后局部复发的研究进展

冯亚葵1沈丽达2

冯亚葵1沈丽达2（通讯作者）（1云南省玉溪市中医医院653100)（2昆明医科大学第三附属医院云南省肿瘤研究所肿瘤化疗研究中心650118)

结直肠癌是人类最常见的恶性肿瘤之一，发病率及病死率均位于恶性肿瘤第３位[1],其发病率以平均每年4%的速度增加,严重威胁人类的健康。结直肠癌术后局部复发率为3%～32%,复发时间主要为术后2年内,高峰为6～12个月。Park[2]等报道高达95%的复发转移在术后3年内出现。局部复发是结直肠癌术后非常重要的预后因素，而影响局部复发的相关因素是结直肠癌根治术后个体化随访和辅助治疗的依据。现将近年来结直肠癌根治术后局部复发的研究进展做一综述。

1结直肠癌根治术后局部复发的诊断

结直肠癌术后局部复发是指根治术后癌组织再次生长,复发部位包括大肠所属系膜、区域引流淋巴结、肠吻合口、腹部及会阴手术切口引流窦道等(不包括姑息性切除病例或残余病灶的发育增大)，肿瘤不但会在原发灶处复发,还会异地浸润和增殖,即肿瘤转移。临床上主要表现为疼痛、便血、大便习惯改变、腹部肿块等,但这些症状早期较隐匿,无特异性,且有相当比例的患者无症状，因此需借助一些辅助检查如：粪便隐血检查（fecalocculbloodtestsFOBT）、肿瘤标记物（CEA等）、肠内超声、内镜、钡剂灌肠及气钡双重对比检查、CT、MRI、RIS、PET等，但CT和MRI诊断局部复发时不能辨别术后改变（如纤维疤痕形成）和肿瘤复发。但单克隆抗体成像（RadioimmuoscinitigraphyRIS）和正电子Ｘ射线体层摄影(positronemissiontomogpy,PET)、CT-PET可从功能上区别疤痕组织和恶性组织，同时还可以全面了解全身的转移情况[3]。特别是PET-CT结合常规诊断方法可有效地提高结直肠癌复发转移病灶诊断的准确性[4]。最可靠的方法还是CT引导下穿刺活检。因此我们要重视初发病例的早期诊断，加强术后复查随访,及时发现复发病灶是提高结直肠癌局部复发根治性切除率的关键。

2结直肠癌根治术后局部复发的相关性因素

2.1患者本身的因素

国外学者研究发现，有结直肠癌家族史或者患有糖尿病的患者是结肠癌术后局部复发的高危人群，年龄、性别和既往肿瘤史等因素对结直肠癌术后局部复发的影响并不大。

2.2肿瘤本身因素

肿瘤本身方面包括肿瘤大体类型、病理类型、分化程度、Duke’s分期、浸润深度、淋巴结转移及血管淋巴管侵犯等,都是根治术后局部复发的重要原因[5]。从病理类型及分化程度上看分化良好的腺癌以淋巴转移为主,发展相对较慢；粘液腺癌、低分化腺癌和印戒细胞癌局部浸润力较强；多数粘液腺癌或印戒细胞癌患者可在较短时间内出现局部复发。影响结直肠癌患者术后局部复发的因素很多,国内外许多不同的研究分析结果也不尽相同。万德森等认为最主要的是Duke’s分期和有无淋巴结转移[6]，Smothers小组研究结果提示:梗阻是肿瘤复发的重要因素[7]，杜寒松等[8]运用多cox因素回归分析显示,按作用强度Duke’s分期、梗阻、术后化疗依次为影响肿瘤术后的独立复发因素；其它如:手术方式、肿瘤生长方式、性别、年龄、围手术期输血等,都与术后局部复发相关。梁寒等认为影响结肠癌患者术后生存的独立因素仅为肿瘤的根治度、侵犯深度、淋巴结转移、远处转移及病理分期[9]。赵耀等研究表明,Duke’s分期越晚,复发率越高;复发患者的病理类型以低分化肿瘤为主,且复发时间较早,可能与分化差的癌细胞增殖分裂迅速,多呈浸润性生长,细胞易脱落种植有关。

2.3手术因素

结直肠癌的术后局部复发与首次治疗手术是否达到真正的根治性切除及手术操作是否规范关系密切[10],因此手术操作中应重视无瘤技术防治肿瘤污染导致的复发和转移。所谓根治不彻底就是局部切除范围不足,淋巴清扫不彻底；另外手术操作时难免会捏挤、牵拉,前者会使癌细胞扩散,后者易使切缘长度造成误差,加上标本固定后实际距离会缩短,一些切缘足够的患者实际达不到根治要求，这些都是导致局部复发的主要原因。以往，对于直肠癌治疗质量的评价主要着重于手术标本的两侧切缘。随着多种治疗手段的运用，对于切除标本无论是大体还是显微镜下的检查要求越来越精细和复杂。近年研究证明,癌肿在直肠系膜内扩散状况和系膜切除完整程度是影响直肠癌病人预后的重要因素。近期完成的大规模多中心临床研究已经证实对于切除标本高质量的病理检查和评价的重要性，其中以环切缘（circumferentialresectionmargin，CRM）尤为突出。CRM是指手术标本上无腹膜覆盖的表面。因此，根据解剖学特点，除了部分有腹膜覆盖的上段直肠外，其余部分包括整个中下段直肠表面均为CRM。CRM已经成为评价直肠癌手术质量的重要指标，CRM受累使术后局部复发率明显升高。Heald等报道,采用全直肠系膜切除术(totalmesorectalexcision,TME)使直肠癌病人局部复发率仅为3.6%,9年生存率达86%。也有其他学者报道自从引入TME技术,在未采用辅助治疗的情况下,远端切除〈2cm的距离,局部复发率仍低于10%。有研究资料显示,局部切除范围不足,特别是直肠系膜切除不彻底是直肠癌术后局部复发的主要原因，因此,TME术对降低直肠癌局部复发具有重要的意义。如今TME已成为应用最广的直肠癌根治手术“金标准”。一系列多中心前瞻性研究均显示该术式可显著降低局部复发率，改善预后。TME作为规范要求已在直肠癌手术中得到广泛应用，但结肠癌手术目前尚缺乏规范化手术方式。完整结肠系膜切除（completemesocolicexcision，CME）由德国Hohenberger首次提出，主要依据TME理论，从胚胎发育解剖学角度指导手术，可增加清扫淋巴结的数量，不增加术后并发症发生率，能改善预后，降低局部复发率，有可能成为结肠癌规范化手术，改善预后，降低局部复发率。目前对于CME应用的报道较少，但其作用已经在国内外相关回顾性研究中得到初步肯定，若有多中心随机对照试验研究的验证将能促进其长足发展。

2.4化疗因素

无论结直肠癌分期如何,辅助性化疗均是必须的,尤其在Duke’sB、C期患者以化疗为主的辅助治疗尤为重要，1957年至今，5-氟尿嘧啶(5-Fu)一直作为大肠癌最基础的有效药物,近年随着草酸铂(LHOP)、开普拓(CPT-11)、希罗达(Xeled)等新药的临床应用,其疗效有较明显提高,且疗效与用药途径明显相关。术前有针对性的局部化疗可取得一定疗效,能提高手术切除率,预防术后复发，术中及术后的综合治疗同样能降低局部复发率。术后辅助化疗的目的在于消除微小转移灶或微小残留灶，以求改善预后，提高生存率；术前的辅助化疗目的是使肿瘤减小，以利于手术切除。多数学者认为术后辅助化疗能明显降低复发率，对术后的微病灶有抑制作用。据报道[19]Ⅱ期和Ⅲ期结直肠癌根治切除术后的局部复发率高达20%～40%，手术后辅助化疗有望能够提高疗效，有报道[20]结合化疗能使结直肠癌患者的预后得到明显改善。研究显示单用5-Fu化疗，其有效率为10%左右[21]，后来随着化疗方案的不断优化，其有效率也有了明显的提高，LV和5-FU联合使用，效果更佳[22-23]，可明显降低局部复发率。

3结直肠癌根治术后局部复发的治疗

肿瘤复发患者应遵循肿瘤治疗原则，在适应证范围内应尽早施行手术，而早期发现是尽早手术并取得良好效果的关键。结直肠癌术后局部复发再次手术的目的：一是结合其他综合治疗，通过再次手术达到根治的目的；二是缓解肿瘤复发引起的症状，延长病人的生存时间，减轻病人的痛苦，提高生存质量。常用的手术方式有复发性肿瘤的根治性切除，姑息性切除，短路手术或梗阻肠管近端造口手术等。

首先对于那些无自觉症状和体征，随访过程中发现的早期患者，以及因首次手术不彻底而导致的局部复发，并且复发后全身情况良好，可进行根治性切除。Garcia等[24]报道，复发性大肠癌患者行根治性切除术后5年生存率为19%～42%，而未行手术治疗和仅行姑息性手术治疗者5年生存率均仅为7%。Platell等[25]报道结直肠癌复发转移后的再手术率为42%。结肠癌术后复发与直肠癌术后复发在治疗上有些不同，其肿块部位不固定，周围的小肠在放疗后可引起放射性肠炎等严重并发症，因此不常规采用放射治疗。复发结肠癌的病理类型多为腺癌，化疗并不能显著延长生存期，故在可能的条件下应积极手术治疗，只要无远处转移、全身状况能够耐受，应首先考虑再次手术，若已有远处转移不能行根治切除术时，仍应积极切除原发病灶，再辅以化疗或放疗等治疗。既往对直肠癌根治术后局部复发一般采用放、化疗等姑息治疗来缓解症状，现在大多数学者认为只要有可能均应积极再次手术治疗。Bakx等[26]报道一组直肠癌术后局部复发行手术治疗的病例，患者生存期13～27个月，平均25个月，术后5年生存率为28%，较非手术治疗组有明显提高。Wiig等[27]报道一组直肠癌术后局部复发行全盆腔脏器切除术治疗的病例，其术后30d-死亡率为1%,再次手术5年生存率为18%，复发的中位时间为31个月(21～48个月)。其次对于局部复发病灶较大或伴有明显临床症状如肠梗阻、腹痛、穿孔和持续性消化道出血时,手术侧重点就不再局限于根治性切除，而是尽可能解除病人的痛苦，延长生存期，可采取姑息性手术治疗,包括行肠造口术、减瘤术,可缓解症状,再给予放疗、局部化疗,对抑制肿瘤的生长、延长生存期具有意义。因此认为只要严格掌握手术适应证和选择合理的手术方式,并不增加手术的风险,但能明显改善患者预后。再者如果复发者，因高龄，心肺功能差，或因其他原因不能耐受手术者，可考虑非手术治疗，以改善患者生活质量，延长生存期。吴学勇等[28]报道老年Ⅲ期结肠癌根治术后复发辅助化疗临床获益分析最后结论显示，老年Ⅲ期结肠癌根治术后进行辅助化疗可以降低复发和转移率，并改善无病生存，不良反应也可耐受。

综上所述，对于结直肠癌根治术后局部复发患者，依据患者自身因素、肿瘤的生物学特性和手术方式确定术后复发风险大小，行早期规范的诊断检查，尽量争取再次根治切除治疗，以延长患者的生存期。对于不可切除的复发灶，仍需继续研究更为有效的方法提高疗效。随着手术技术的进步以及综合治疗，局部复发手术切除率和生存率得到进一步提高，从而延长患者生存期和改善生存质量。

参考文献

[1]ParkinDM，BrayF，FerlayJ，etal.Globalcancerstatistics,2002[J].CACancerJClin，2005，55(2)：74-108.

[2]ParkYJ，ParkKJ，ParkJG，etal.Prognosisfactorin2230Koreancolorectalcancerpatients：analysisofconsecutivelyoperatedcases[J].WorldJSurg，1999，23(7)：721-726.

[3]万德森，潘志忠.大肠癌[M].北京：中国医药科技出版社，2004：358.

[4]贺正威,赵任.PET-CT在复发性结肠直肠癌诊断中的应用.诊断学理论与实践,2009,8(1):97-99.

[5]ChokKS,LawWL.PrognosticfactorsaffectingsurvivalandrecurrenceofpatientswithpT1andpT2colorectalcancer.WorldJSurg,2007,31(7):1485-1490.

[6]万德森,潘志忠.临床肿瘤学[M].北京:科技出版社,1999:218.

[7]SmothersL,HynanL,FlemingJ,etalEmergencysurgeryforcoloncarcinoma[J],DisColonRectum,2oo3,46:24.

[8]杜寒松.结肠癌复发因素的多元回归分析[J].华中科技大学学报(医学版),2004,33(3):3432346.

[9]梁寒.723例结肠癌患者术后多因素分析[J].中国肿瘤临床,2004,31(6):3432348.

[10]CrispinoP,DeTomaG,CiardiA,etalRoleofdesmoplasiainrecurrenceofstageIIcolorectalcancerwithinfiveyearsaftersurgeryandtherapeuticimplacation[J]CancerInvest,2008,26(4):419-425.

[11]NagtegaalID,vandeVeldeCJ,vanderWorpE,etal.Macro-scopicevaluationofrectalcancerresectionspecimen:clinicalsignificanceofthepathologistinqualitycontrol[J].JClinOn-col,2002,20(7):1729-1734.

[12]QuirkeP,Sebag-MontefioreD,SteeleR,etal.Localrecurrenceafterrectalcancerresectionisstronglyrelatedtotheplaneofsurgicaldissectionandisfurtherreducedbypreoperativeshortcourseradiotherapy.PreliminaryresultsoftheMRCCR07trial[J].JClinOncol,2006,24:A3512.

[13]NagtegaalID,vandeVeldeCJ,MarijnenCA,etal.Lowrectalcancer:acallforachangeofapproachinabdominoperinealre-section[J].JClinOncol,2005,23(36):9257-9264.

[14]HealdRJ,HusbandEM,RyallRD.Themesorectuminrectalcancersurger-thecluetopelvicrecurrence?BrJSurg,1982,69(10):613.

[15]EnkerWE,ThalerHT,CranorML,etal.Totalmesorectalexcisionintheoperativetreatmentofcarcinomaoftherectum.JAmCollSurg1995,181(4):335.

[16]MartlingAL，HolmT，RutqvistLE，etal.Effectofasurgicaltrainingprogrammeonout-comeofrectacancerinthecountyofStockholm[J].Lancet，2000，356：93-96.

[17]KapiteijnE，PutterH，vandeVeldeCJ.Im-pactoftheintroductionandtrainingoftotalme-14sorectalexcisiononrecurrenceandsurvivalinrectalcancerintheNetherlands[J].TheBritishJournalofSurgery，2002，89（9）：1142－1149.

[18]WibeA，MollerB，NorsteinJ，etal.Ana-tionalstrategicchangeintreatmentpolicyforrectalcancer－implementationoftotalmesorectalexcisionasroutinetreatmentinNorway.Anationalaudit[J].DisColonRectum，2002，45（7）:857-866.

[19]冯瑞，李明焕，于金明.158例Ⅱ和Ⅲ期直肠癌根治术后不同治疗方法疗效分析[J].中华放射肿瘤学杂志，2009，23（3）：224-225.

[20]吴学勇，李进援.结直肠癌辅助化疗的研究进展[J].临床肿瘤学杂志，2008，14（9）：860－863.

[21]张子田.进展期结直肠癌的内科治疗进展[J].癌症进展，2007,5(1):35-40.

[22]张炜，关克勤.结直肠癌新辅助化疗的进展[J].中国中医药咨讯.2011，3（15）:79-80.

[23]QuasarCollaborativeGroup，GrayR，BarnwellJ，etal.Adjuvantchemotherapyversusobservationinpatientswithcolorectalcancer：arandomisedstudy[J].Lancet，2007，370（9604）：2020－2029.

[24]GarciaAJ,CromwellJW,MarraC,etal.Treatmentoflocallyrecurrentrectalcancer[J].DisColonRectum,2001,44:1743-1748.

[25]PlatellCF.Changingpatternsofrecurrenceaftertreatmentforcolorectalcancer[J].IntJColorectalDis,2007,22(10):1223-1231.

[26]BakxR,vanTinterenH,vanLanschotJJ,etal.SurgicaltreatmentofLocallyrecurrentrectalcancer[J].EurJSurgOncol,2004,30(8):857-863.

[27]WiigJN,LarsenSG,GierckskyKE.Operativetreatmentoflocallyrecurrentrectalcancer[J].RecentResultsCancerRes,2005,165:136-147.

[28]吴学勇,高友福.老年Ⅲ期结肠癌根治术后辅助化疗临床获益分析[J].肿瘤,2009,29(5):464-466.