电针治疗功能性消化不良的机制研究思路探析

电针治疗功能性消化不良的机制研究思路探析

田小平

田小平

（成都中医药大学四川成都610075）

【摘要】近年来的研究显示：电针治疗功能性消化不良（FD）临床疗效肯定，但缺乏相应而详尽的作用机制阐释，这严重阻碍了针灸在该领域的应用与推广。从影响FD发病关键环节的脑肠肽与ICC-GSMC功能网络入手，以SCF/c-Kit信号通路为切入点，可能为明确阐释电针对胃肠运动的外周调控机制，为针灸治疗功能性胃肠性疾病（FGIDs）的机制研究提供全新的研究途径和方法。

【关键词】功能性消化不良/针灸疗法；胃肠疾病；针灸效应

【中图分类号】R723.11【文献标识码】B【文章编号】1003-5028（2015）8-0495-02

现代医学认为，FD是一组无器质性原因的慢性或间歇性的上消化道症状的总称[1]，据国内统计，其发病率为18.9％，占消化内科患者数的40％左右。作为一种身心疾病，本病虽然对生命不构成威胁，由于其发病呈慢性或反复性发作，对人民健康和社会劳动力影响甚严重，因此加强对功能性消化不良的研究和防治具有重要意义。

近年来，国内外学者围绕针灸治疗FD开展了大量的临床研究，在2007年至2010期间，在国家重点基础研究发展计划（973计划），课题编号为2006CB504501的资助下所开展的“针刺治疗FD的720例大样本多中心的随机对照临床研究”结果充分证实：电针足阳明经特定穴能有效改善FD患者的3个主要临床症状：餐后饱胀不适、早饱感及上腹痛，并且显著提高其生活质量。有学者[2]通过检索2009年前的中文、外文数据库，以循证医学文献5级分类为级别评估依据，对符合纳入的针灸治疗FD的文献进行逐个排查，最终分析结果证实：FD属于Ⅰ级针灸病谱，即针灸可以独立地对发病环节进行良性干预或消除。

1针灸效应机制研究不足，阻碍了其在功能性胃肠病领域的应用与推广

尽管针灸治疗FD的临床疗效确切，然而其确切的机制研究尚待突破，尤其详细、明确阐释针灸调节胃肠功能关键物质及信号通路的实验研究少之又少。通过对众多医学数据库中检索发现，2000-2013年的针灸治疗FD的资料中，进行

手工筛选后得到符合要求的相关文献108篇，其中82篇为针灸治疗FD的临床疗效观察，26篇涉及到针灸作用机制的临床研究，学者们主要围绕针灸对FD患者的血浆胃肠激素、胃排空、胃电图、胃运动总功率及血浆代谢物质的调节作用开展试验，结果发现针刺能使FD患者胃电及胃阻抗总功率明显升高，与针刺前比较有显著性差异；电针能升高患者空腹血浆胃动素(MTL)含量，降低血浆生长抑素(SS)水平，对胃电频率、B超胃排空及血浆胃动素变化也有明显改善作用[3-5]。总体而言，近年来针灸治疗FD的机制研究多数还是围绕胃肠激素展开，研究结果均显示针灸具有良好的调节作用，但对于与胃肠动力最为密切相关的脑肠肽Ghrelin和CCK方面的研究，未能详尽阐释其对FD发病的作用途径及相关信号通路。因此，就当前针灸治疗FD的机制研究现状而言，还十分不足，亟待相关的详细而明确阐释针灸作用机制的高质量研究。

2胃肠动力障碍是FD发病的主要机制，而具有代表性的脑肠肽Ghrelin、CCK及其受体的表达从不同的途径影响着FD患者的胃肠动力

胃肠道动力障碍是FD的主要病理生理学基础[6]，也是目前解释FD发病机制的主要学说。研究表明60％的FD患者存在胃肠动力障碍，其中50％以上表现有胃排空延缓和餐后胃窦动力下降[7]。以餐后饱胀为主要症状的FD患者胃内食物在远端胃聚积，显示胃排空减慢与其相关。近年来,脑肠互动(brain-gutinteraction)成为FGIDs研究的热点，大量的研究证实,脑肠轴功能失调是FD发病的重要机制[8]。其中脑肠肽在FD发病机制的作用越来越受到人们的重视，尤其是生长激素释放肽Ghrelin和胆囊收缩素(CCK)在影响胃肠动力的机制方面受到广泛关注。多项临床研究[9-11]表明：Ghrelin有促进食欲、促进胃酸分泌和类似胃动素样的促进胃排空、增强胃动力的胃肠道运动效应，并与神经肽、增食因子协同作用，其含量与受体表达的异常改变与FD发病有显著相关性。与健康者相比较，FD患者的血清Ghrelin水平偏低，与胃排空相关。CCK作为胃肠激素和神经肽，广泛分布于消化系统、中枢及外周神经系统、外周血液等组织器官中，具有种属和组织特异性。近年来的研究[12-15]发现FD患者的空腹血浆CCK浓度及高脂肪餐后的血浆CCK浓度均高于健康者，且浓度与胃的排空率呈反比关系。此外，CCK还能延长胃排空时间，产生饱腹感抑制摄食行为，且相对于其他胃肠激素，CCK与FD患者联系更紧密，提示CCK升高是导致FD患者胃运动障碍的重要因素之一。

由此不难看出，脑肠肽Ghrelin、CCK的含量的变化及受体mRNA表达异常直接影响着胃肠动力，是FD发病的关键物质。

3脑肠肽及其受体的异常变化与SCF/c-Kit信号转导通路受损所导致的ICC-GSMC功能网络失调，可能是FD发病的关键环节

在以往针灸治疗FD的基础研究中多注重CNS的调控机制，或者某种胃肠激素对胃肠道间质细胞（interstitialcellofCajal，ICC）、胃平滑肌细胞（gastricsmoothmusclecell，GSMC）的单一调节机制。而最新的研究发现胃肠道运动的特殊性在于内源性神经系统肠神经系统(entericnervoussystem，ENS)的调节占主导地位，其对ICC-GSMC功能网络的调控与脑肠肽密切相关。研究表明：脑肠肽作为脑-肠轴的核心参与物质，具有神经递质和激素的双重功能,是情感中枢与神经内分泌、ENS、免疫系统相联系的双向通路的分子基础，其含量的变化及受体表达通过ENS对ICC-GSMC功能网络进行调节。最新的研究[16]发现，干细胞因子（stemcellfactorSCF）改变或是酪氨酸激酶受体（c-Kit）阻断均能影响ICC的分化与功能，SCF/c-Kit信号通路与ICC关系最为密切。c-Kit基因敲除或SCF异常等情况均能影响ICC的正常分布和功能，SCF/c-Kit信号通路系统受损可导致ICC数量减少以及ICC-GSMC功能网路破坏，以致出现胃电节律失常，继而使胃运动功能发生障碍[17]。SCF/c-Kit信号系统受损可直接导致ICC数量减少以及网络结构破坏，以致出现胃电节律失常，继而使胃运动功能发生障碍。

因此，脑肠肽含量变化及受体表达异常与SCF/c-Kit信号转导通路受损从不同的途径影响ICC-GSMC功能网络，最终导致FD的发生。

4针刺对脑肠肽及SCF/c-kit信号转导通路的调整作用

近年来多项研究表明：针刺对GAS、MTL、CKK、SS、SP等多种脑肠肽具有显著的调节作用[52]，如针刺可以减少胃黏膜的GAS水平[18];电针足三里、阳陵泉兴奋Oddi括约肌肌电活动的同时,会伴随血浆、胃窦平滑肌、Oddi括约肌中MTL、CCK的增加;针刺足三里穴可使大鼠胃窦、外周血和脑垂体中SP含量明显升高[19]，进而改善FGIDs的胃肠动力障碍。这都表明,针刺对中枢和外周的脑肠肽具有明显的调节作用，是针刺调节胃肠功能治疗FGIDs的重要机制。此外，学者们围绕与胃肠动力障碍密切相关的SCF/c-Kit信号通路展开了大量的研究。有研究显示电针可以提高血清型SCF的水平[20]。电针足三里可以显著促进糖尿病大鼠的胃动力和结肠传输，推测其机制可能是通过促进SCF/c-Kit信号转导通路来提高ICC的表达而实现的[21]。因此，针刺既可以对脑肠肽含量及其在胃肠平滑肌细胞上特异性受体表达产生良性调节，亦能对SCF/c-Kit信号转导通路产生上调作用，从而最终促进ICC-GSMC功能网络的恢复，调节胃肠运动。但是，针刺后脑肠肽的改变与SCF/c-Kit信号转导通路的上调是否存在相关性？两者是独立发挥作用还是联合作用？目前尚不清楚。

综上所述，可以提出以下假说：电针干预可通过对不同胃肠作用机制脑肠肽的含量及受体表达的良性调节，并上调SCF/c-Kit信号转导通路，或使两者产生相应的内在作用，进而使ICC-GSMC功能网络恢复，最终调节胃肠运动。在实际机制研究中可选择技术成熟的FD动物模型为研究载体，从影响FD胃肠动力关键环节的具有代表性的Ghrelin、CCK和ICC-GSMC功能网络、以及密切相关的SCF/c-Kit信号转导通路入手，观察电针对模型大鼠胃肠动力、胃肠功能网络的调整作用，从而揭示针灸治疗该病的外周调控机制，为针灸治疗FGIDs的推广应用提供坚实的科学依据。

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作者简介：

田小平（1979-），男，主治医师，研究方向：针刺治疗功能性胃肠病的效应及机制研究；成都中医药大学，针灸推拿学院

基金资助：

国家自然科学基金：电针对大鼠脑肠肽CCK、Ghrelin及SCF/c-kit信号通路调控机制研究（编号81303059）；四川省教育厅：电针对FD大鼠脑肠肽Ghrelin、血浆CCK及其受体信号通路的的调控机制研究（编号13zb0308）；成都中医药大学科技发展基金：电针对FD大鼠脑肠肽Ghrelin、血浆CCK及其受体信号通路的的调控机制研究（编号：zrms201244）