小剂量血浆置换联合双重血浆分子吸附在治疗妊娠期急性脂肪肝中的应用

小剂量血浆置换联合双重血浆分子吸附在治疗妊娠期急性脂肪肝中的应用

黄鹏黄寨熊滨秦文波,陆政莫祖聪唐小刚

广西壮族自治区人民医院重症医学科二区，南宁，530021

妊娠期急性脂肪肝(acutefattyliverofpregnancy，AFLP)是妊娠晚期特有的，可能致命的少见疾病，国外文献报道：AFLP发病率为1/0.7万～1/1.6万[1]，国内为1/1.3万～1/100万[2]，多数在妊娠30～38周发病，也有妊娠26周发病的报道[3]，母婴死亡率高，既往文献报道，AFLP孕妇和胎儿的死亡率分别为75％和85％[4]，因此，该病成为围产医学研究的热点。

目前，AFLP确切的病因及发病机制不详，可能与妊娠晚期体内激素水平变化、病毒感染、初产妇、多胎妊娠、男胎、子痫前期、妊娠期高血压等因素有关[5]。但大多数的研究结果表明，AFLP与线粒体脂肪酸氧化功能障碍密切相关，认为妊娠急性脂肪肝发病与长链3-烃基辅A脱氢酶(LCHAD)缺乏有着密切关联。胎儿由于缺乏这种酶，生成的大量长链脂肪酸不能被有效地氧化，通过胎盘进入母体，如果母亲也是LCHAD缺陷，容易导致肝脏发生小脂滴脂肪变性而发病[6-7]。AFLP患者由于肝细胞在短时间内变性和坏死．可产生大量的有害物质和毒素，血液中的总胆红素、三酰甘油等明显升高，干扰细胞代谢产生毒性作用[8]。AFLP主要病理变化是肝细胞出现肿胀，肝细胞内充满大量的脂肪滴，肝小叶的结构尚完整，很少出现肝细胞坏死现象。重者可有肝萎缩发生，典型AFLP的肝脏特征为小黄肝，因此也有“妊娠急性黄色肝萎缩”之称[9]。AFLP是妊娠晚期特发性疾病，以黄疸、肝功能衰竭以及肝脏脂肪变性为临床特征，重型AFLP常见多器官功能损伤，包括早期肾功能损伤、严重凝血功能障碍、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)等。贾林等[10]报道AFLP主要并发症发生率依次为肝性脑病61.4％、肾衰45.5％、DIC38.6％、内脏出血或产后出血29.6％，其中以重型肝炎并发肝性脑病最为常见。B超检查、CT检查是早期诊断AFLP的重要手段，肝脏活组织检查是诊断AFLP的金标准，但为一种侵入性检查，患者多不容易接受，且会延误诊断和治疗。

AFLP起病急，病情危重，孕产妇病死率高，尽快终止妊娠为治疗AFLP的关键。终止妊娠的方式尚无定论，一般认为除短时间内能自然分娩外，应以剖宫产为宜[11]，但仅靠及时终止妊娠及药物治疗效果并不理想[4]。人工肝支持系统简称人工肝，是一种能够模拟或代替正常肝脏部分或全部功能的生物性装置。由于AFLP的主要病理变化是肝细胞内充满大量的脂肪滴，而肝细胞本身具有强大的再生能力，因此使用人工肝及时、暂时替代肝脏，可为肝细胞的再生赢得时间，增大患者存活的可能性，只有不可逆性肝损害才考虑肝移植。人工肝分为非生物型人工肝、生物型人工肝和混合型人工肝[12]。非生物型人工肝主要包括血浆置换（plasmaexchange,PE）、血液/血浆灌流、血液滤过、血浆胆红素吸附、连续性血液透析滤过等[13]。目前临床上应用较为广泛的人工肝技术主要为PE和胆红素吸附两种类型[14]。PE疗法采用同型新鲜血浆置换患者血浆，能去除患者体内的部分毒性物质，如内毒素、胆红素、肿瘤坏死因子等以减轻肝脏负担。同时，置换新鲜同型血浆补充了大量的白蛋白及凝血因子等体内匮乏的生物活性物质，使其有效地稳定患者的内环境，对病变肝脏提供可靠的支持作用[15-16]。PE治疗效果较为肯定，但因近年来血浆供应日益紧张，大量患者因血浆不足未能及时进行人工肝治疗，错过了最佳的抢救时机。传统的胆红素吸附技术不依赖血浆，但仅能清除血浆中部分胆红素及少量的胆汁酸，不能清除内毒素及炎症因子，因此对阻断肝衰竭进展的效果极其有限。双重血浆分子吸附系统（DPMAS）是采用中性大孔树脂（HA330-Ⅱ）和离子交换树脂（BS330）两种吸附器联合进行血浆吸附治疗，其中HA330-Ⅱ血液灌流器中的树脂是相对光谱性的吸附剂，具有大孔结构和极大的比表面积，依靠范德华力及骨架分子筛作用吸附中大分子毒素，如炎性介质、TNF-a、IL-6等；BS330胆红素吸附柱内的树脂是针对胆红素的特异性吸附剂，依靠静电作用力及亲脂结合性特异性吸附胆红素、胆汁酸[17]。两种吸附剂的组合应用双管齐下，迅速改善黄疸症状的同时清除炎性介质等有害物质，从而提高救治成功率，改善患者预后。人工肝支持治疗是重症AFLP综合治疗中一项重要的治疗手段，应尽早使用，以阻断病情进展[18]。

当前在美国，欧洲一些比较发达的国家，由于当地的医保情况较好。胆红素吸附技术开展较为普遍，根据病人情况不同可以采取血浆置换联合胆红素吸附共同使用。对胆红素的清除效果也要优于单纯的血浆置换。其中，DPMAS的应用比例已超过分子吸附再循环系统(molecularadsorbentrecirculatingsystem,MARS)，成为最主流的胆红素吸附治疗技术。DPMAS在国内自2010年以来已有浙江大学医学院附属第一医院、第三军医大学附属西南医院、第四军医大学附属西京医院、北京地坛医院等十数家医院开展。主要用于伴有高胆红素血症及全身炎症反应综合征的重症疾病，如伴有黄疸的可复性肝衰竭、伴有黄疸的不可逆性肝衰竭但积极治疗或等待肝移植、伴有黄疸的肝性脑病、急性胰腺炎等。DPMAS技术目前已在国外广泛应用，在我国国内部分医院应用中已证实了其疗效及安全性。

目前全国的血浆资源有限，在血液透析、滤过、吸附等治疗AFLP效果欠佳的情况下，如何挖掘、组合应用血液净化技术与方法成为必然的选择。目前广西区人民医院重症医学科二区对8例AFLP患者行小剂量（新鲜冰冻血浆700±100ml）PE联合DPMAS，通过前瞻性研究后发现其中5例疗效为显效，2例好转，疗效显效好转率为87.5%，治疗后患者的精神状况、乏力、食欲、腹胀、黄疸等均明显改善，血清总胆红素（TBil）、直接胆红素（DBil）、血氨均呈显著下降，其中总胆红素下降达到60%。小剂量PE联合DPMAS治疗AFLP是安全有效的新型人工肝治疗方法，经过查阅大量的相关文献，目前国内尚未发现对AFLP行小剂量PE联合DPMAS临床研究的相关报道。我院产科是广西急危孕产妇的抢救治疗中心，每年大概有50例AFLP患者收住我科进行监护治疗，我科拟在随后的3年内纳入90例AFLP患者进行较大样本的研究，所有患者均符合《中华妇产科学》中AFLP的诊断标[19]，入院后均予行紧急剖宫产终止妊娠、监测生命体、加强护肝、预防感染、补充相关血制品、止血、加强营养支持，维持内环境平衡等对症支持治疗，并随机分为3组：PE联合DPMAS、DPMARS组、PE组，每组患者各30例。①PE联合DPMAS：患者分离血浆后先行血浆置换，随后将血浆依次送入一次性使用BS330胆红素吸附器、HA330-II型血液灌流器进行双重吸附后，与细胞成分混合后回输入人体。②DPMARS组：分离血浆后，将分离出的血浆依次送入一次性使用BS330胆红素吸附器、HA330-II型血液灌流器进行双重吸附后再回入人体。③PE组：分离血浆后，保留细胞成分，将新鲜冰冻血浆1700±100ml与细胞成分混合后回输入人体。观察指标：①症状和体征：治疗前后的精神状况、乏力、食欲、腹胀、黄疸等；②治疗前后血清总胆红素（TBil）、直接胆红素（DBil）、丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原（Fib）、血小板(PLT)、白蛋白、血氨变化，进行前后对照及组间对照，统计各组间的治疗疗效。疗效判断标准：①显效：人工肝治疗结束后，患者乏力、纳差、腹胀等症状明显减轻，黄疸明显减轻，神志明显改善，TBIL下降50%，PT下降20%以上；②有效：症状体征减轻或有所改善，TBIL下降30%，PT下降10～15%；③无效：症状体征无明显变化，TBIL虽下降，但PT无明显变化，或神志无变化，或患者病情持续加重、神志恶化。所有数据使用SPSS19.0统计软件进行统计学处理，计量资料以x±s表示，采用t检验，计数资料用χ2检验，结果以P<0.05为差异有统计学意义，并评价小剂量（新鲜冰冻血浆700±100ml）PE联合DPMAS在AFLP中的应用价值。

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作者简介：黄鹏（1978-）男，硕士研究生学历，学士学位，副主任医师，研究方向：急危重症病人的监护及抢救治疗。E-mail:icupdhp@163.com

2015-02-13