中药靶向制剂研究进展

中药靶向制剂研究进展

王小鹏

王小鹏（陕西国际商贸学院陕西西安712046）

【摘要】目的：对中药靶向制剂研究进行了综述。方法：查阅文献,对靶向制剂的分类与作用特点,中药靶向制剂的研究进展进行了分别综述。结果：靶向制剂可以选择性地作用于靶组织,并提高其药理作用强度和降低全身的不良反应,是一种比较理想的给药方式。但中药靶向制剂还处在基础研究阶段,其研究主要是单一有效成分,复方制剂很少。因为目前的靶向给药系统的设计、制备和质量评价理论适用于单一成分的药物,不适合于成分繁多、理化性质复杂的中药。因此,应首先选择药味较少、作用显著、著名中药复方来作为中药复方靶向制剂研究的突破口。结论：中药靶向制剂将成为中药制剂的一个重要发展方向。

【关键词】中药靶向制剂脂质体微球纳米粒乳剂

【中图分类号】R28【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2013）12-0007-02

靶向给药是近年来国内外一个重要的开发热点。靶向制剂的概念是Ehrlichp在1906年提出的。靶向制剂(targetingdrugsystem,TDS)亦称靶向给药系统(targeteddrugdeliverysystem,TDD)，系指载体将药物通过局部给药或全身血液循环而有选择性地定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统,使靶区药物浓度高于其他正常组织,达到提高疗效、降低全身不良反应的给药系统。靶向制剂最初指狭义的抗癌制剂,随着研究的逐步深入,研究领域的不断拓宽,在给药途径、靶向的专一性与持效性、药物类型和临床运用方面均有突破性进展。靶向制剂在西药领域已得到广泛的研究和临床应用,但在中药领域还处在基础研究阶段。本文对中药靶向制剂的研究进行综述。

1靶向制剂的分类

按作用方式的不同,可以分为:被动靶制剂、主动靶向制剂、物理靶向制剂。被动靶向制剂指载药微粒在体内被单核巨噬细胞系统摄取,通过正常生理过程运送至肝、脾等器官,使药物在这些器官富集而发挥作用。主动靶向制剂是指在被动靶向制剂的基础上,用修饰的药物载体将药物定向地运送到靶向区浓集而发挥作用。物理靶向制剂是指用物理化学方法使药物在某个部位发挥作用。按作用途径的不同,可以分为:口腔给药系统、直肠给药系统、鼻腔给药系统、结肠给药系统、皮肤给药系统及眼给药系统等。按靶向部位的不同,可以分为:肝靶向制剂、肺靶向制剂、结肠靶向制剂等。

2靶向制剂的作用特点

靶向制剂是将药物包裹或嵌入液体、液膜、脂质、类脂蛋白以及生物降解高分子物质中制成微粒、复合型乳剂、脂质体等各种类型的胶体或混悬系统,通过多种给药方式给药后,这些微粒选择性的聚集于肝、脾、淋巴部位释放而发挥疗效。靶向制剂可以提高药物的溶出度和稳定性,增加药物对靶区的指向性,降低对正常细胞的毒性,使药物具有药理活性的专一性,减少剂量,提高药物的生物利用度,适于临床运用。

3中药靶向制剂的研究

中药靶向制剂是一类将中药经提取分离，得到有效部位或单体，采用不同的载体制成的制剂，能直接定位于靶区(靶器官、靶组织、靶细胞），使靶区药物浓度高于其它正常组织，从而提供疗效，降低全身毒副作用，以这种方法制成的制剂称为中药靶向制剂。近年来，中药靶向制剂在脂质体、微球、纳米粒、药质体、磁性药物制剂、靶向给药乳剂、前药、单克隆抗体等研究方面都有比较大的进展。

3.1脂质体

脂质体是一层或多层脂质双分子膜以同心圆的形式包封而成的微形球状体。脂质体在体内通过内吞作用被网状内皮系统作为异物吞噬，或通过细胞融合作用进入靶细胞，进入溶酶体后裂解释放出药物。脂质体可以作为抗癌、抗寄生虫和原虫药物的载体，同时具有控释、提高疗效和增加药物稳定性等优点。根据其结构不同可分为:①单室脂质体，粒径不大于25μm；②多室脂质体，粒径不大于5μm；③多相脂质体，粒径为0.25～2μm；④修饰脂质体，粒径为5～0.25μm。大多数脂质体的粒径为0.13±0.06μm。许汉林等采用5种不同的方法制备脂质体，结果表明，乙醇注入法制备的姜黄素脂质体包封率最高，达73.5％，且其制备工艺简单，为提高姜黄素生物利用度提供了一种可能的新剂型。白铭等成功用脂质体技术包裹辣椒素，并在短期内能保证良好的稳定性。目前,国内外学者对中药的固体脂质纳米粒的研究多着眼于有效成分或有效部位,而有关复方中药的固体脂质纳米粒的研究在国内外极少见到。

3.2药质体

药质体(harmacosomes）是一种新型给药系统，一般粒径范围在10～1000nm的药质体制备方法与固体脂质纳米粒大体相似。但药质体又不同于其它微粒制剂，制剂中的药物既为活性成分又充当药物载体，因而具有独特的优点，能避免传统的各种药物载体存在药物从载体中渗漏或骨架没有足够稳定性的缺陷。

3.3中药微球

微球是指将药物分子溶解或分散在辅料中形成的微小球状实体,多用生物降解材料为载体,如蛋白类(明胶、白蛋白等)、糖类(琼脂糖、葡聚糖、淀粉等)、合成聚酯类(聚乳酸、丙交脂乙交脂共聚物等)。

微球具有有效延缓药物释放、提高药物稳定性、掩盖药物异味、降低药物对胃肠道的副作用等优点。对载体材料进行特殊处理后,它可载运活性分子至特定的人体器官和病变组织,然后在靶器官内控制释药,使其药效增强,同时降低对人体其他器官和细胞的不良反应。微球在中药的单味制剂领域的应用已取得了较大的发展。程国华等以聚乳酸为载体材料制备出粒径在7～15μm的汉防己甲素微球,用该微球进行小鼠给药实验,发现汉防己甲素在小鼠各组织中浓度明显高于普通溶液制剂,且药物选择性浓集于肺部,具有明显的肺靶向性。李岩等采用乳化分散法将从药材骆驼蓬中提取分离得到的去氢骆驼蓬碱制备成明胶微球,具有较好的肿瘤抑制作用,用于肝肿瘤的栓塞化疗。微球在复方制剂方面也有所发展,但目前的应用还停留在药味较少、作用显著、质量可控的中药复方微粒制剂方面。戴卫红等对传统黄连解毒汤剂型进行了改性研究,在原方的基础上加入黄芪、金银花等药材,采用溶剂)非溶剂法制备了复方黄连解毒微球,研究证明该微球具有广谱抗菌、抗病毒作用。微球在中药制剂领域的研究和应用目前仍处于较初级的阶段。传统中药服用时剂量大,含大量的无效杂质,对人体毒副作用较强。微球的开发和利用能在很大程度上克服中药传统剂型的不足,使中药制剂能发展成为安全、稳定、有效的新型中药制剂。

3.4纳米粒

纳米粒(aaaoparticles，NP）是直径在10～500nm之间的固状胶态粒子，活性成分(药物、基因等）通过溶解、包裹作用位于粒子内部，或通过吸附、耦合作用位于粒子表面。固体脂质钠米粒(solidlipidnanoqarticle，SLN）是正在发展的一种新型毫微粒类给药系统，以固态的天然或合成的类脂为载体，将药物包裹于类脂核中，制成粒径约为50-100nm的固体胶粒给药体系。纳米粒目前多采用生物可降解的共聚物作为制备材料，用PEG、聚乙烯醇(PVA）、聚维酮、肝素、人血白蛋白、唾液酸、神经节苷酯等进行修饰，使其达到延长循环目的。何军等采用冷却-匀质法制备了平均粒径为170nm的水飞蓟素固体脂质纳米粒(SM-SLN）,用其给小鼠灌胃后,采用高效液相法测定小鼠血浆和各脏器中的药物浓度,结果表明，SM-SLN具有良好的肝靶向性,SLN可以作为治疗肝脏疾病药物的良好肝靶向载体。

3.5纳米制剂的临床应用

纳米制剂作为药物载体，优点很多:可缓释药物而延长作用时间，具有靶向输送功能，大大增强药物疗效而减少用量，减轻不良反应，提高药物的稳定性。纳米制剂的靶向性与基因治疗的研究目前已引入到一个全新的微型、微观领域中，并在临床取得了许多重大进展。可用于肿瘤治疗、介入性诊疗，治疗乙肝、糖尿病、中枢神经疾病、眼科疾病、寄生虫病，用作疫苗佐剂、抗细菌感染、抗艾滋病(AIDS）等。总之,纳米粒是作为一种新的给药载体系统,目前还处于发展阶段，尽管还存在一些问题,但由于其有上述诸多优点,相信随着材料科学、工艺设备等的发展和研究,必将有更广阔的发展和应用前景。

3.6磁性药物制剂

磁性制剂是将药物与铁磁性物质共同包裹于高分子聚合物载体中。用于体内后，利用体外磁场的效应引导药物在体内定向移动和定位集中，主要用作抗癌药物载体如氨基多肽、多糖类、丝裂霉素、放线菌素D等。邵礼铮等将散结化瘀冲剂浸膏和5-Fu相结合，制成磁性微球的复合抗癌药，结果包球率达83%，粒径5～20μm。

3.7靶向给药乳剂

靶向给药乳剂系指用乳剂为载体,传递药物定位于靶部位的微粒分散系统。乳剂有可能成为抗癌药物靶向输送的重要工具之一，乳剂的主要缺点是稳定性不好。郑国粜、汪国华等采用相同办法制备W/O/W型丹皮酚,乳滴粒径集中在20-30μm间,丹皮酚包裹率为81.65%,经质量评定,复乳可提高药物稳定性,并为临床提供新的剂型。

3.8前体药物

前体药物(Prodrugs）简称前药,是活性药物经过化学修饰后得到的化合物,在体内通过酶的作用又转化为原来的药物而发挥药效,以利于药物的吸收、分布、代谢和排泄。陆鹏等成功地用化学合成方法合成了两种姜黄素的前体药物,N-马来酰-L-缬氨酸酯姜黄素、N-马来酰-甘氨酸酯姜黄素。叶海等以聚乙二醇单甲醚2000为原料,与琥珀酸酐反应后再与N-羟基琥珀酰亚胺缩合，得到活泼酯,最后与灯盏乙素反应得到目标化合物。

3.9单克隆抗体

单克隆抗体技术作为一项成熟的生物学技术,在中药靶向制剂研究领域中的应用，国内鲜有报道。梁军等制备了单克隆抗体3A5-复方中药安迪粉针剂偶联物(3A5-Andi）,经过小鼠抗肿瘤实验,结果表明其具有一定的肿瘤导向治疗作用。单克隆抗体在植物有效成分研究过程中的应用并不多见。从理论上说,中草药中的许多有效成分都可以通过杂交瘤技术得到其单克隆抗体。单克隆抗体技术作为一种成熟的生物学技术,以其灵敏、精确、迅速和简便等特点,在中药靶向制剂方面具有广阔的发展前景。

4靶向制剂存在的问题

理想的靶向给药系统应在靶器官或作用部位释药，同时全身摄取很少，要求药物能到达靶器官、靶细胞甚至细胞内的结构，并要有一定浓度的药物停留相当的时间，以便发挥药效。成功的靶向药物释放系统应具备三个要素:定位蓄积、控制释药、无毒可生物降解。近年来，由于靶向制剂的生物利用度高，毒副作用小，疗效确切，一直是世界药剂学领域研究的热点之一。但是，对于靶向制剂的研究仍然存在以下问题有待解决，导致某些药物难以推向市场。①提高药物的稳定性，特别是供静脉注射的靶向制剂，保证制剂在规定时间内的稳定性，直接影响到药物能否用于临床。②探索靶向性微粒的粒径大小和其表面性质与所靶向的组织器官的关系。③提高制剂的载药量，减少给药次数，降低药物对于正常组织器官的毒副作用。④选择合适的药物载体，以便获得良好的释药速度和药物的缓释功能，同时增加载体在机体内的生物降解。⑤利用目前先进的制剂手段，如高压乳匀机技术，获得质量稳定的微粒。⑥探寻靶向药物在体内的药物动力学规律。只有这些问题逐一被解决，靶向制剂的研究才会有质变的飞跃过程。

5展望

中药新剂型和新技术的开展是中药现代化的核心内容，要真正深入研究并开发出临床可用的靶向制剂,只靠制剂学的知识和技术是远远不够的,还需要有组织地开展多学科合作。应用新技术开发中药新剂型,特别是靶向制剂,是中医药今后发展的一个重要课题,也是中药国际化的关键。近年来，对中药靶向制剂的研究已取得很大的进展,但大都还处在实验室阶段,临床研究和应用还比较少,并且大多数是单一有效成分,复方靶向制剂很少。因此,应首先选择药味较少、作用显著、著名中药复方来作为中药复方靶向制剂研究的突破口。要想真正深入研究并开发出临床可用的靶向制剂,只靠制剂学的知识和技术是远远不够的,还需要以中医基础理论为基础,加强中药的物质基础和药效学研究,加强中药制剂的生物药剂学和药代动力学研究,并和现代技术相结合。随着分子生物学及制剂技术的不断发展,中药靶向制剂已经发展成为中药药剂学的一个亮点。中药靶向制剂研究是中药现代化的重要内容,对改变目前中药制剂低水平重复研究现象,提高整个中药制药行业的科技水平,提高中成药的国际地位具有重要意义。中药靶向制剂是将中药的优势和靶向制剂的优势结合到一起,这是中药制剂的一个重要发展方向。

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