2015年慢性乙型肝炎进展

2015年慢性乙型肝炎进展

陈炎1陈亚蓓1陶荣芳2

1明光市中医院安徽明光239400；2.安徽省明光市人民医院安徽明光239400

摘要：介绍了慢性乙型肝炎预防和治疗的最新进展。

关键词：慢性乙型肝炎；指南；预防；护理；治疗

2015年美国肝病研究学会（AASLD），亚太肝病研究学会（APASL），中华医学会肝病学分会及感染病学分会（CMA）相继更新了慢性乙型肝炎（CHB）诊疗指南，世界卫生组织（WHO）也在2015年3月发布了首部《慢性乙型肝炎感染患者的预防，护理和治疗指南》。现将这些内容的推荐意见作一梳理与读者共享。

自然史：HBV感染的自然史一般可分为4期：①免疫耐受期：年龄小，免疫系统未被病毒激活，体内没有严重炎症反应，肝脏炎症坏死轻，血清ALT正常或轻度升高，而HBsAg和HBeAg阳性，HBV复制活跃，滴度>105copies/ml），因机体免疫系统不能识别和清除HBV，抗病毒治疗维持应答可能性低，长期用药易出现耐药，故不主张对此类患者进行抗病毒治疗，但要长期随访，（炎症反应轻，病毒复制活跃）；②免疫清除（或激活）期：免疫系统被病毒激活，在清除病毒过程中，免疫反应强烈，致肝坏死严重，ALT/AST持续或间歇升高。又因机体免疫力不足以彻底清除病毒故血清HBsAg和HBeAg阳性（可自发HBeAg转阴或血清学转换），HBVDNA低于免疫耐受期（仍>105copies/ml）（活动性慢性乙型肝炎），（炎症反应重，病毒复制部分受抑）。当患者由免疫耐受期进入免疫清除期应考虑抗病毒治疗；③非活动或低（非）复制（或免疫控制）期：持续免疫应答。机体免疫取得成效，病毒虽未被清除，但活动受到抑制，肝坏死轻，ALT/AST正常，HBeAg血清转换（HBeAg阴性，抗-HBe阳性），HBVDNA检测不到或低于检测下限（炎症反应及病毒复制转正常）；④免疫逃逸期：ALT反复升高，HBVDNA再次>105copies/ml，HBeAg阴性（HBeAg阴性慢性乙型肝炎），（炎症反应及病毒复制转重）。

1.概念

1.1CHB与慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染：

5.妊娠期妇女预防母婴传播

AASLD，APASL：建议于妊娠第28周至32周开始治疗产后立即或产后3个月停药（未停药时亦可母乳喂养）。

CMA：妊娠中后期，HBVDNA＞2×106IU/ml的妇女，在充分沟通知情同意基础上，于妊娠第24-28周开始替诺福韦TDF，替比夫定LdT，或拉米夫定LAM治疗，产后1-3个月停药，停药后开始母喂养。

WHO：预防性治疗的疗效尚不清楚，未推荐常规应用。

6.儿童患者

AASLD，APASL，CMA：＞1岁选用干扰素。AASLD≥2岁选用LAM或ETV，≥12岁选用ADV或TDF；APASL≥3岁选用LAM，≥12岁选用ADV和TDF，≥16岁选用ETV；CMA，WHO＞2岁选用ETV，＞12岁用ETV或TDF。

7.NA治疗过程中的耐药CHBNA类药物抗病毒治疗过程中，耐药问题是制约应答疗效的瓶颈之一。强效高耐药基因屏障类核苷（酸）类药物（NA）如恩替卡韦ETV，替诺福韦TDF的推广应用，耐药问题似乎已不再像过去那样严重，但仍有些因素如治疗时机把握不当，不恰当选择用药，已经使用了低耐药基因屏障NA药物甚至已经发生了耐药等，还将持续困扰广大临床医生和患者。

7.1主要耐药相关突变位点及产生机制

7.1.1NA耐药突变的种类和产生相关因素：目前在我国上市的5种NA都作用于HBV的逆转录即由前基因组RNA逆转录成HBVDNA的过程。因此NA耐药相关的突变都集中在HBVDNA聚合酶的逆转录酶（RT）区。

病毒耐药突变的种类：有2种①主要耐药突变：可导致对某种抗病毒药物敏感性下降的氨基酸替换，如rtM204V/1突变可导致病毒对拉米夫定LAM的敏感性下降100倍以上。②代偿性突变：指能够恢复因主要耐药突变而导致的病毒复制能力下降的氨基酸替换，如rtL180M或rtV173L能恢复HBV聚合酶因rtM204V/1变异而降低的复制适应性。

耐药发展相关因素：有6个①病毒复制的数量和速率；②病毒聚合酶的保真性；③药物的选择压力；④肝脏内HBV复制空间总量；⑤耐药病毒株的复制适应性；⑥药物的基因屏障。

7.1.2NA耐药发生的机制：HBV复制率高，每天大约可产生1011个病毒颗粒。DNA复制要经逆转录过程，但病毒逆转录酶没有3，-5，核酸外切酶活性，故无法对错配的核苷酸进行校读，体内存在大量的错配核苷酸（为其他DNA病毒的10倍），其中就有可能存在带有与耐药有关突变的变异株。在未经治疗的个体，体内野生型病毒复制能力强为优势群体。开始抗病毒治疗后野生型被显著抑制耐药突变型持续复制转而成为优势群体。

7.1.3与NA耐药相关的突变位点：目前公认或主要的突变包括：rtM2041/V/S，rtA181V/T，rtN236T，rt1169T，rtT184S/A/G/I/L，rtS202G/C/I，rtM250V/I/L。次要补偿性突变：rtV173L，rtL180M。其他未被公认的：rtV2071/L，rtS213T，rtV214A/E，rt1233V，rtP237H，rtN238D/S/T。

目前TDF的耐药突变位点尚未被发现。

7.2耐药相关突变基因的检测方法

7.2.1病毒DNA序列PCR测序法：是最直接和可信度最高的方法和金标准。有直接测序法（灵敏度较低）和克隆测序法（敏感性高但操作繁琐，花费高）。

7.2.2PCR-RFLP技术：PCR-限制性片段长度多态性技术，简便，灵敏性和特异性较好，但检测类型有限已少用。

7.2.3其他检测方法：Real-timePCR，INNO-LIPAHBVDR等。上述方法除2.1外，均仅能检测已知位点，无法检测新的耐药突变位点。

7.2.4第二代测序技术：无需克隆这一复杂步骤，提高了敏感度。

7.3防治策略

开始治疗时应优先推荐高耐药基因屏障的ETV或TDF。ADV耐药虽比LAM低但长期使用对肾功能可能有不良影响，不推荐用于初治患者。对已服用LAM，LdT或ADV者按路线图概念定期监测HBVDNA，及时发现原发性无应答，应答不佳或病毒学突破，合理调整用药。发生病毒学突破应尽早挽救性治疗。

挽救性治疗：应用LAM，LdT，ETV－－－换用TDF或加用ADV；

ADV耐药－－－换用ETV或TDF或加用LAM或LdT；

发生多药耐药突变如A181T+N236T+M204V患者－－－ETV+TDF治疗。

参考文献：

[1].NorahA.Terrault，NatalieH.Bzowej，Kyong-MiChang，etals.AASLDGuidelinesforTreatmentofChronicHepatitisB.HepatologyAugust25，2015

[2].中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.《慢性乙型肝炎防治指南2015年版》。2015年10月。

[3].WHO.Guidelinesfortheprevention，careandtreatmentofpersonswithchronichepatitisBinfection.GenevaSwitzerland：WorldHealthOrganization；May12，2015.