川崎病患儿血清胰岛素样生长因子1、胰岛素样生长因子结合蛋白3的变化研究

川崎病患儿血清胰岛素样生长因子1、胰岛素样生长因子结合蛋白3的变化研究

林莉李雪梅

林莉李雪梅

（四川省自贡市第一人民医院儿科643000）

【摘要】目的：探讨血清胰岛素样生长因子1(IGF-1)、胰岛素样生长因子结合蛋白3（IGFBP3）在川崎病病程及其治疗中的改变和临床意义。方法：川崎病组患儿分别于治疗前（病程第8天）、治疗后2、5天（病程第10、13天）采静脉血，其他感染性疾病组患儿于入院第1天及入院第5天采静脉血。以上标本均采用ELISA法进行IGF-1、IGFBP3测定。结果：（1）川崎病组治疗前（病程第8天）的IGF-1、IGFBP3血清水平较正常对照组升高（P<0.05），而与其他感染性疾病组（入院时）相比无显著性差异。（2）川崎病组治疗后2天（病程第10天），其血清IGF-1、IGFBP3水平与治疗前（病程第8天）相比明显升高，有显著性差异（P<0.05）。(3）川崎病组经治疗后5天（病程第13天），血清IGF-1、IGFBP3水平仍持续在高水平，与川崎病治疗后2天（病程第10天）相比无显著性差异，与正常对照组相比，差异有显著性（P<0.01）,与其他感染性疾病组（入院后5天）相比明显升高（P<0．05）；其他感染性疾病组（入院时）与入院后5天血清IGF-1、IGFBP3水平相比无显著性差异（P>0.05）。(4）川崎病组分为发生CAL组和未发生CAL组，两组IGF-1、IGFBP3血清水平无显著性差异。（5）川崎病组中分典型KD和不完全KD两组，其治疗前后IGF-1、IGFBP3血清水平无显著性差异。结论：川崎病组患儿治疗后血清IGF-1、IGFBP3水平显著升高，可能与丙种球蛋白大剂量应用有关，其水平升高，可能减少了川崎病后期血管狭窄及血管瘤的形成，其作用机制有待进一步探讨。

【关键词】川崎病胰岛素样生长因子1胰岛素样生长因子结合蛋白3

【中图分类号】R722.1【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2014）21-0068-03

ThestudyofthechangeinKawasakidiseasewithchildrenoninsulin-likegrowthfactor1andinsulin-likegrowthfactorbindingProtein3

LINLiLIXuemeiWANGGuilan

(DepartmentofPediatrics，FirstPeople'sHospitalofZigongCity,SichuanProvince,643000)

【Abstract】Objective:Toinvestigatetheexpressionandclinicalsignificanceofinsulin-likegrowthfactor1(IGF-1)andinsulin-likegrowthfactorbindingProtein3(IGFBP3)inKawasakidisease.Methods:TheexpressionofIGF-1andIGFBP3inKDgroupserumblood,itscourseoftheday8、10、13,weredetectedbymeansofELISA.TheserumlevelsofIGF-1andIGFBP3withtheinfectiousdiseasesgroupweredetectedbymeansofELISA,inthehospitalthefirstdayandfifthday.Results:(1)ThelevelsofserumIGF-1,IGFBP3onthedurationof8daysinKawasakidiseasewerehigherthannormalcontrolgroup,comparedwithotherinfectiousdiseasesgroupwerenotsignificant.(2)Thedurationof10daysinKawasakidisease,theserumIGF-1,IGFBP3levelsweresignificantlyhigherthanthedurationof8days.(P<0.05).(3)Thedurationof13daysinKawasakidisease,theserumIGF-1,IGFBP3levelsarestillcontinuingathighlevels,comparedwiththedurationof10dayswerenotsignificant,comparedwiththenormalcontrolgroup,thedifferencewassignificant(P<0.01),comparedwithotherinfectiousdiseasegroup(admission5days)wassignificantlyhighercompared(P<0.05).1daysafteradmissionwithotherinfectiousdiseasesgroupcomparedwith5daysafteradmission,theserumIGF-1,IGFBP3levelsshowednosignificantdifference(P>0.05).(4)Kawasakidiseasepatientswerepidedintotwogroups,withCALgroupandwithoutCALgroup,twogroupsofIGF-1,IGFBP3serumlevelswerenotsignificantlydifferent.(5)TypicalKawasakidiseasegroupandatypicalKawasakidiseasegroup,beforeandaftertreatment,theIGF-1,IGFBP3serumlevelswerenotsignificantlydifferent.Conclusion:AftertreatmentwithKawasakidiseasechildren,theserumIGF-1,IGFBP3levelsweresignificantlyincreased,alargedoseofgammaglobulinrelatedtoitslevelrisespossibly,itmayreducetheKawasakidiseaseandvascularstenosislateaneurysmformation,anditsmechanismneedsfurtherstudy.

【Keywords】KawasakidiseaseInsulin-likegrowthfactor1Insulin-likegrowthfactorbindingProtein3

川崎病（Kawasakidisease，KD），又称皮肤黏膜淋巴结综合征（MCLS)，主要累及全身小血管，是一种非特异性的全身血管炎性疾病。部分患儿可累及冠状动脉，形成冠状动脉瘤。其发病机制尚不完全清楚，为探讨血清胰岛素样生长因子1(IGF-1)、胰岛素样生长因子结合蛋白3（IGFBP3）在川崎病病程及其治疗中的改变和临床意义，我们对40例川崎病患儿的血清IGF-1、IGFBP3进行了检测。并与其他发热性疾病患儿、健康对照组儿相对比。

1资料与方法

1.1一般资料选择本院2010年1月至2013年03月住院KD患儿临床资料，共40例。其中典型KD31例，不完全KD9例，典型KD患儿中，男22例，女9例，不完全KD患儿中，男6例，女3例，年龄9月—6岁，其中<5岁28例，>5岁12例。其他感染性疾病组患儿40例，其患儿入院前发热天数均超过3天，包括上呼吸道感染6例，化脓性扁桃体炎9例，支气管炎10例，肺炎15例。同时随机选择健康体检小儿40例作为正常对照组，三组性别及年龄比较差异无统计学意义。

1.2方法

1.2.1诊断标准采用《诸福棠实用儿科学》2004年提出的诊断标准：①不明原因发热，持续5d以上；②双侧结膜充血；③口腔及咽部黏膜弥漫性充血，唇发红及干裂，并杨梅舌；④发病初期手足硬肿和掌跖发红，恢复期指趾端出现膜状脱皮；⑤躯干多形红斑，无水疱及结痂；⑥颈淋巴结的非化脓性肿胀，直径达1.5cm或更大。具备以上诊断标准中的5项即可确诊KD，如超声心动图或冠状动脉造影提示冠状动脉瘤或扩张，则4条阳性即可确诊。不完全KD诊断标准为仅具备以上2—4项，排除其他疾病者。

1.2.2超声心动图（UＣＧ）检测：冠状动脉病变（ＣＡＬ）冠状动脉（ＣＡ）内径正常值：≤３岁<２.５ｍｍ，４～９岁<3.0ｍｍ，10～１４岁<3.5ｍｍ。Ⅰ度（轻度）扩张：正常值<ＣＡ，内径<４ｍｍ，为冠状动脉扩张；Ⅱ度（中度）扩张：ＣＡ内径４～７ｍｍ，为冠状动脉瘤；Ⅲ度（重度）扩张：ＣＡ内径≥８ｍｍ为巨大冠状动脉瘤。

1.2.3血样采集KD组患儿分别于丙球治疗前（病程第8天）、治疗后2、5天（病程第10、13天）清晨空腹抽血，血清标本置-30℃冰箱保存，以备成批检测，其他感染性疾病组患儿于入院第1天及入院第5天采静脉血。以上标本采用ELISA法进行1GF-1、IGFBP3测定。试剂由美国Sigma公司提供,实验步骤按试剂盒提供的方法。

1.2.4治疗方法确诊KD病例入院后病程第8天均予口服阿司匹林30～50mg／(kg?d)，潘生丁3～5mg／(kg?d)。同时给予静脉用丙种球蛋白(IVIG)2g/kg，一次性静脉滴注。

1.3统计学处理采用SPSS17.0统计软件，计量资料用均值±标准差（x-±s）表示，采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1川崎病组治疗前（病程第8天）的IGF-1、IGFBP3血清水平较正常对照组升高（P<0.05），而与其他感染性疾病组（入院时）相比无显著性差异。如(表1)。

表1正常对照组和感染性疾病组与川崎病组1GF-1及IGFBP3含量(χ-±s)

组别IGF-1（μg/L）IGFBP3（μg/L）

正常对照组（40人)273±49.11376±257

感染性疾病组（40人)

入院第1天300±65.2*1493±268*

KD组（40人)303±57.4*△1520±247*△

病程第8天

注：与对照组比较：*P<0.05；与感染性疾病组治疗前比较：△P>0.05。

2.2川崎病组治疗后2天（病程第10天），其血清IGF-1、IGFBP3水平与治疗前（病程第8天）相比升高，有显著性差异（P<0.05）。治疗后5天（病程第13天），其血清IGF-1、IGFBP3水平与治疗前（病程第8天）相比显著升高（P<0.01）。川崎病组经治疗后5天（病程第13天），与川崎病治疗后2天（病程第10天）相比无显著性差异，如(表2)。

表2川崎病组各时间点1GF-1及IGFBP3含量(χ-±s)

组别IGF-1（μg/L）IGFBP3（μg/L）

KD组（40人)

病程第8天303±57.41520±247

病程第10天342±84.6*1667±303*

病程第13天352±79.3**△1699±317**△

注：与KD组病程第8天比较：*P<0.05，**P<0.01；与KD组病程第10天比较：△P>0.05。

2.3川崎病组经治疗后5天（病程第13天），与其他感染性疾病组（入院后5天）相比明显升高（P<0.05）；其他感染性疾病组（入院第1天）与入院后5天血清IGF-1、IGFBP3水平相比无显著性差异（P>0.05）。如(表3)。

表3正常对照组和感染性疾病组与川崎病组各时间点1GF-1及IGFBP3含量(χ-±s)

组别IGF-1（μg/L）IGFBP3（μg/L）

感染性疾病组（40人)

入院第1天300±65.21493±268

入院第5天307±86.3△1558±306△

KD组（40人)

病程第13天352±79.3*1699±317*

注：与其他感染性疾病组（入院后5天）比较：*P<0.05；与其他感染性疾病组（入院第1天）比较：△P>0.05。

2.4ＵＣＧ检查：两组均进行ＵＣＧ检查，典型KD组发生ＣＡＬ有6例（19.4％）、不完全KD组

有2例（22.2％），均为Ⅰ度扩张，两组ＣＡＬ比较差异无显著性。

2.5川崎病组分为发生CAL组（8例），其IGF-1、IGFBP3水平分别为301±64.0μg/L、1626±321μg/L；未发生CAL组（32例），分别为303±56.8μg/L、1494±224μg/L，二者相比无统计学差异（P>0.05）。

2.6川崎病组中典型KD31例，其IGF-1含量在病程第8、10、13天分别为301±58.2μg/L、348±84.8μg/L、358±82.6μg/L，IGFBP3含量为1551±253μg/L、1682±295μg/L、1721±311μg/L；不完全KD9例，IGF-1含量为307±57.8μg/L、321±85.5μg/L、331±66.7μg/L，IGFBP3含量为1413±203μg/L、1612±344μg/L、1623±346μg/L。两组IGF-1、IGFBP3血清水平无显著性差异（P>0.05）。

3讨论

川崎病是一种以全身中、小血管炎性病变为主的综合征，目前已成为儿童后天性心脏病的主要原因。基础研究发现，IGF家族有三种生长因子:胰岛素、IGF-1、IGF-2。其中胰岛素样生长因子1(IGF-1)是70个氨基酸的单链多肽,它主要由血管内皮细胞和平滑肌细胞合成，当血管内皮损伤时明显升高，其可促进细胞的分化、增殖等。循环中的IGF-1主要由肝脏合成，人血清中99％以上的IGF-1与蛋白结合形成复合物，游离IGF-1具有生物活性，约占IGF-l水平的l％，95％以上的IGF-1结合到IGFBP3，IGFBP3参与血清IGF-l生物功能的调节。有研究发现KD患儿入院后IGF-1水平持续升高，认为IGF-1可能参与了KD的病理过程[1]，为进一步探讨，我们检测了川崎病患儿的血清IGF-1、IGFBP3水平，并与其他发热性疾病患儿、健康对照组儿进行比较。

有文献指出KD患儿病程6-9天内应用丙球是最好的，因为这样可以减少丙球无反应的发生率，因此本研究在KD患儿病程第8天使用丙球前抽血检测试验指标，发现：KD患儿丙球治疗前（病程第8天），IGF-1、IGFBP3较正常对照组升高，但与其他感染性疾病组相比差异无显著性（P>0.05）。提示川崎病与感染组IGF-1、IGFBP3升高与感染密切相关，造成其血清IGF-1、IGFBP3水平升高的原因,我们认为可能是由于患者受到病原体的毒素以及感染的炎症介质的进一步的释放,以致体内合成IGF-1、IGFBP3增加。

已有研究证明，IGF-1水平与心血管疾病的发生有相关性，通过对心肌缺血小鼠的动物研究，认为为保护缺血心肌，IGF-1等血管生成因子产生于缺氧或缺血性损伤的病理部位，促使新血管形成。同样，RuidavetsJB等[2]也证实高血清IGF-1水平对冠状动脉疾病具有保护作用。另外，最近的动物研究PengZhao[3]认为IGF-1发挥多效性的抗氧化作用，具有抗炎效果，对败血症导致的心功能不全有保护作用。本研究发现感染组和川崎病组实验指标较正常对照组都升高，但两者相比统计学无差异，而川崎病用静脉丙球治疗后的实验指标比感染组治疗后的实验指标更高，说明实验指标升高是因为大剂量丙球的使用造成，而丙球治疗川崎病的疗效是公认的。其可能机制是：当血管受到炎性损伤时，发生缺氧或缺血性损伤，为保护心血管，局部IGF-1代偿性升高导致。但到底是不是指标越高越好，有待进一步探讨。

本次研究中川崎病组典型KD31例，不完全KD9例，不完全KD占22.5％，与报道中不完全KD发生率15％—36.2％[4]，二者相符。不完全KD并冠脉损害的概率目前临床上仍有争议，大多学者报道[5][6]，不完全KD并冠脉损害的概率大于典型KD：付培培等通过2002年1月至2012年12月KD患儿的回顾性分析，发现不完全KD的冠状动脉损害发生率比典型KD高。其可能和部分不完全性KD未使用或未及时使用丙球治疗有关。亦有学者报道不完全KD并冠脉损害的概率小于典型KD[7]，还有学者报道[8]：不完全KD与典型KD两组异常ＵＣＧ检查结果比较无统计学意义，说明ＣＡＬ在典型ＫＤ与不完全ＫＤ之间无明显差异。本研究也有相同的结果。同时我们还发现不完全KD与典型KD在相同病程血清IGF-1、IGFBP3水平无显著性差异。另外，川崎病组分发生CAL组（8例）和未发生CAL组（32例），其IGF-1、IGFBP3水平二者相比也无统计学差异（P>0.05）。本研究结果示：患儿治疗前有Ⅰ度（轻度）冠脉扩张患儿和无冠脉扩张患儿其IGF-1、IGFBP3与正常对照组相比有升高，但二者无统计学差异，说明他们和感染组一样，都可能是感染因素造成。然而为什么感染因素都可以造成IGF-1、IGFBP3的升高，但只有川崎病才发生冠状动脉瘤的产生？这可能是因为川崎病具有其他感染疾病所没有的免疫系统异常活化特点，其异常的免疫激活是细菌或病毒毒素以超抗原介导机制所引起，以及T、B淋巴细胞介导的免疫应答与细胞因子的级联放大效应在血管炎性损伤中的共同作用[9]。而丙种球蛋白的大剂量使用可使其封闭自身抗体、抑制单核细胞及巨噬细胞活化、调节细胞因子抑制炎性反应等，从而降低川崎病后期血管狭窄及冠状动脉瘤的形成。那么丙球治疗后IGF-1、IGFBP3的升高与这些因素是否有关，有待进一步探讨。另外，本研究中川崎病组发生CAL组8例，均为Ⅰ度（轻度）冠脉扩张，其例数较少。在以后的进一步实验中，应和其他医院联合研究，扩大样本数量，增加试验对照组，以增强其可信度，并进一步探讨其发病机制。

综上所述，我们认为，川崎病丙球治疗后血清IGF-1、IGFBP3的显著升高，是对心血管有保护作用，其确切的作用机制尚需作进一步探讨。

参考文献

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