TGF-β在肿瘤治疗方面的研究进展

TGF-β在肿瘤治疗方面的研究进展

董皓玚

天津医科大学医学影像学院300000

【摘要】转化生长因子-β属于TGF超家族蛋白，是一种多效应、多功能性的细胞因子。近期，越来越多的研究证实，TGF-β与肿瘤的生长与发展有着密不可分的联系。在早期，TGF-β对肿瘤具有抑制作用；而在晚期，TGF-β对肿瘤则具有促进作用。这一研究结果对肿瘤的临床治疗产生了重要的推动作用。本文就TGF-β与肿瘤发生、发展的关系及相关研究进展进行综述。

【关键词】肿瘤；转化生长因子-β；信号通路

转化生长因子-β（transforminggrowthfactor-β，TGF-β）是一种属于TGF超家族的多肽类细胞因子。TGF-β超家族具有调节细胞生长和分化的作用，这一家族除TGF-β外，还包括活化素、抑制素、缪勒氏管抑制质和骨形态发生蛋白（BMP）等。TGF-β是多功能蛋白质，对多种细胞的生长、分化、细胞凋亡及免疫调节等功能具有重要作用。近年，多项研究表明TGF-β与肿瘤的进展关系密切，报道显示TGF-β在多数恶性肿瘤如乳腺癌、肺癌、前列腺癌等中均有表达[1]。TGF-β在肿瘤进展中的作用机制较为复杂，对于不同时期的肿瘤，具有不同的影响：早期，TGF-β通过抑制肿瘤细胞增值、促进凋亡等，对肿瘤起抑制作用；而在晚期，TGF-β通过促进增殖、诱导上皮间质转化、促进血管生成等，对肿瘤起促进作用。

在人体中，TGF-β及其受体分别有三个亚型TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3及其相关受体TβRⅠ、TβRⅡ和TβRⅢ。TGF-β信号通路在生物体中参与多项与细胞生物学功能相关的过程，如生长、分化、凋亡等。其基本过程如下：TGF-β类配体与II型受体结合，在I型受体的介导下磷酸化SMAD蛋白，SMAD蛋白进一步结合coSMADSMAD4形成R-SMAD/coSMAD复合体，从而发挥转录作用，对基因表达进行调控。

临床研究

在早期研究实验中，Kulkarni等[2]人采用基因敲除方法对TGF-β信号通路进行探索。结果显示TGF-β1基因敲除的小鼠，在出生后迅速发展为恶性消耗症状、多器官受累衰竭，中位生存期仅4周。后续研究发现，TGF-β2基因敲除的小鼠生存期更短，有严重的心功能等多器官功能缺陷[3]。TGF-β3基因敲除的小鼠出生后存活时间更是不足24小时[4]。上述研究结果证实在TGF-β信号通路中，每个亚型的参与缺一不可，实现了对核心通路功能的初期探索。

Padua[1]等人对TGF-β在肿瘤中的表达进行了大量研究。结果表明TGF-β几乎表达于所有上皮来源的肿瘤。更值一提的是，研究发现TGF-β的作用效果具有矛盾性，对肿瘤早期进展有抑制效应，对晚期进展有促进效应。利用这种矛盾性，通过分析TGF-β水平与肿瘤进展关系，可实现判断预后的临床实际价值[5]。

Pickup[6]等人对TGF-β作用效果的转变机制进行了实验研究。结果表明：TGF-β发生角色转变往往与上皮-间质转化（epithelial-to-mesenchymaltransition，EMT）相伴随。EMT是恶性肿瘤进展的关键环节，TGF-β作为重要的细胞因子在EMT过程中发挥作用。

总结及展望

TGF-β在多数肿瘤中均有所表达，并且在肿瘤进展的不同阶段有着不同的影响。在早期其抑制肿瘤生长，在晚期又促进肿瘤细胞的发展。因此，在肿瘤的临床治疗中，针对TGF-β的治疗应取决于肿瘤发生、发展的时期，不然可能会适得其反。虽然目前有关TGF-β在肿瘤发展过程中的研究有很多，但临床应用相对较少，我们仍需进一步的临床试验来评估其疗效和实用价值。

参考文献

[1]PaduaD,MassagueJ.RolesofTGFbetainmetastasis[J].CellRes，2009,19(1):89–102.

[2]KulkarniAB,KarlssonS.Transforminggrowthfactor-beta1knockoutmice.Amutationinonecytokinegenecausesadramaticinflammatorydisease[J].AmJPathol，1993,143(1):3-9.

[3]SanfordLP,OrmsbyI,Gittenberger-deGrootAC,etal.TGFbeta2knockoutmicehavemultipledevelopmentaldefectsthatarenonoverlappingwithotherTGFbetaknockoutphenotypes[J].Development，1997,124(13):2659-2670.

[4]ProetzelG,PawlowskiSA,WilesMV,etal.Transforminggrowthfactor-beta3

isrequiredforsecondarypalatefusion[J].NatGenet，1995,11(4):409-414.

[5]PascheB.Roleoftransforminggrowthfactorbetaincancer[J].JCellPhysiol，2001,186(2):153-168.

[6]PickupM,NovitskiyS,MosesHL.TherolesofTGFinthetumourmicroenvironment[J].NatRevCancer，2013,13(11):788-99.