高尿酸血症与肾损伤的相关性研究

高尿酸血症与肾损伤的相关性研究

夏强1罗朋立2

（1青海大学2015级硕士研究生青海西宁810000）

（2青海大学附属医院肾病科青海西宁810000）

【中图分类号】R692.5;R589.7【文献标识码】A【文章编号】1007-8231（2017）27-0078-02

中国专家共识指出：我国HUA呈高患病率、年轻化、女性低于男性、内陆省份低于沿海省份的趋势。普遍认为HUA是继“高血压、高血脂、高血糖”之后第四个重要独立危险因素。目前已知PRPS1和HPRT1基因异常及高嘌呤高蛋白饮食、果糖及乙醇摄入可引起尿酸生成增多；ABCG2、SLC17A1、SLC17A3基因功能缺陷或SLC2A9、SLC22A11、SLC22A12基因功能过表达及GFR下降、肾小管功能异常、MSU沉积可导致UA排泄减少。

1.HUA诱发肾损伤的机制

氧化应激机制：多数学者认为氧化应激反应(OS)参与肾小管间质损伤，严重氧化应激反应时可生成大量活性氧(ROS)使DNA发生氧化损伤、蛋白质表达异常进而导致组织细胞损伤。Verzola[1]发现HUA可引起肾内氧化应激反应使近端肾小管上皮细胞(HK-2)活力下降并促使HK-2凋亡最终引起肾间质纤维化(RIF)。Rhyu发现ROS可作为第二信使通过MAPK、Smad信号通路激活转化生长因子-β(TGF-β)进而诱导EMT引起RIF。我国学者[2]关于HK-2研究表示UA可以诱导HK-2发生OS使TGF-β表达上调。

免疫炎症机制：目前已经认识到炎症反应在固有免疫中起重要作用，尿酸盐结晶可为一内源性危险因素被M?细胞、DCs等表达的PRRs识别继而通过多条信号通路激活免疫应答反应。MSU活化TLRs进一步激活NF-κB及活化蛋白-1(AP-1),最终引起炎性因子大量释放。Martinon发现MSU可以激活NLRP3炎性体导致M?细胞大量活化进而诱发炎症反应。Shi表示MSU通过激活树突状细胞(DCs)介导炎症反应，DCs把AG信号传达至B、T细胞促使其活化发挥免疫调节作用。另有研究表示MSU还可以通过激活补体经典途径及替代途径诱发炎症反应，MSU与C1q结合活化经典途径，Tramontini发现MSU能与C5、C5a结合激活补体替代途径促使C5b-C9膜攻击复合物形成进而使PMN聚集引发炎症。Kang发现血尿酸可以刺激血管内皮细胞释放MCP-1和CRP等促炎介质产生促炎效应引发炎性反应和组织损伤。So则发现MSU可活化白细胞通过TLR2、TLR4受体参与的非特异性免疫或通过激活一种炎性体继而激活IL-1产生IL-1β引发炎性反应。Zhou[3]表示UA经肾小管细胞NF-κB信号通路途径诱使HK-2炎性细胞因子及趋化因子表达同时诱导T细胞、M?细胞的肾脏浸润及肾小管间质炎性浸润共同促进炎性反应。动物实验已发现血尿酸可以诱导RANTES趋化因子、MCP-1及TNF-α的表达来诱发肾脏炎症反应。

其他：血尿酸可激活RAS系统引起AngⅡ、醛固酮分泌增加，使入球小动脉发生紧张性变化、皮质血管产生收缩导致肾小球内“高灌注、高压力、高滤过”，同时肾素活性提高后可使PLT黏附提高增加微血栓风险。另外UA可抑制肾脏NOS表达导致内皮细胞一氧化氮释放降低，Waring在一项临床药物试验中已经证实尿酸可以迅速抑制内皮细胞一氧化氮释放。RAS系统活化及NO释放减少共同引起内皮细胞损害、血管收缩、VSMC增生和GFR下降，使得肾脏血流动力学发生改变引发肾脏缺血出现各继发性缺血性改变等，加快RIF及高血压进程。

2.HUA与临床肾脏病的关系

HUA与IgA肾病：IgAN亦称Berger病，是一种IC介导的主要以IgA1大分子沉积在系膜区并伴有HMCs增生为特异性变化的慢性肾小球肾炎。在2566例[4]及1261例[5]确诊为IgAN研究中发现HUA患病率分别为36.6％和36.8％。目前多数学者认为HUA是IgAN病情发生发展的独立危险因素，Myllymaki认为UA和IgAN肾小管萎缩及间质纤维化密切相关，Zhou认为HUA可作为IgAN肾小管萎缩及间质纤维化的标志，Tan研究发现IgAN合并HUA出现不良事件的可能性比单纯IgAN群体高了2.4倍，我国学者在一项1126例IgAN研究中更是表示，HUA是IgAN进展至ESRD的独立危险因素。Onhson[6]发现血尿酸水平经有效控制后可以延缓病情的进展，因此在IgA肾病患者中控制血尿酸水平显得不容忽视。

HUA与糖尿病肾病(DKD)：DKD是DM最普遍、最危险的慢性微血管并发症之一，发病大多较为隐匿且发展较慢，早期无典型症状故不易引起重视，已知有效控制血糖、血压、血脂等能够延缓DKD的进程。UAE是目前诊断早期DKD的主要标志，但微量白蛋白尿很容易受到很多方面(如感染、运动、心衰等时可增加)影响且DKD患者一旦出现蛋白尿肾脏功能会进行性下降至ESRD，所以发现一些其他预测因子显得尤为重要。大多数学者认为UA升高与DKD发生关系紧密，Tanaka[7]发现UA越高肾脏受累风险越大：UA最高组队列发病率7.7/100人年，20年CIR85.7%、中间组队列发病率3.9/100人年，20年CIR54.2%、UA最低组队列发病率3.0/100人年，20年CIR55.5%。Giacomo发现HUA组CKD累积发病率(CIR)明显高于非HUA组(9.5％：11.4%,P＜0.001)，数据分析显示HUA使慢性肾脏病发病风险增加1倍，Giacomo认为UA是DKD发生发展过程中的独立危险因素。但Tanaka表示糖尿病肾病患者内分泌系统存在着极为复杂的代谢紊乱，且现有关于肾功能保护方面的指南中尚缺乏血尿酸目标干预值，仅将降尿酸作为防治痛风发作的手段之一，故关于血尿酸与糖尿病肾病的关系仍需大量的基础及临床研究进一步论证。

HUA与狼疮性肾炎：LN是SLE引起的肾功能受损，约25％可发展至ESRD，是SLE主要死因之一。全球范围内有关LN人群中HUA患病率情况及影响因素分析尚缺乏大样本的临床数据，我国有学者在959例[8]及195例[9]确诊为狼疮肾炎的患者中研究发现高尿酸血症的患病率分别为57.7％和58.3％。欧姆[8]认为LN伴HUA独立危险因素为TG增加和内皮细胞增生：其中TG增加为早期独立危险因素、中晚期为dsDNA及ACA-IgM阳性，他们认为HUA是影响LN的影响因素之一。Yang[9]研究表示UA是LN独立危险因素的比值比为1.01，ROC曲线UA最佳截断值为330μmol/L(灵敏度78.1%,特异度75.4%)并认为Sm抗体及U1RNP抗体阳性是血尿酸的独立危险因素，而UA可能与SLE发生LN独立相关，是LN的独立危险因子。国内外有关LN患者肾脏损伤与UA关系的研究不多，有关UA对LN具体机制不清楚，仍需大量基础及临床试验去进一步研究证实。

3.降UA对肾脏的影响：

国外177570例调查指出HUA群体罹患肾脏疾病的概率比UA正常群体高2.14倍，他们认为HUA是ESRD的独立危险因素。我国一项4075例横断面筛查发现HUA群体CKD罹患率(30.5%)明显高于非HUA群体(19.0%)。WEINER表示UA每上升1mg/dl其肾脏疾病发生率便上升7％～11％左右，Chonchol则发现UA每增加1mg/dl肾功能下降14%。众多研究已证实HUA经有效控制后可延缓肾脏疾病进展：Goicoechea在24个月内对113名eGFR<60ml/min的前瞻性随机对照试验发现常规治疗组中eGFR下降3.3±1.2ml/min/1.73㎡，而别嘌呤醇治疗组eGFR上升1.3±1.3ml/min/1.73㎡，试验发现别嘌呤醇治疗可降低C-反应蛋白并减缓慢性肾脏病的进展，此外还降低患者心血管风险和住院风险。动物试验中也已经发现使用非布司他改善HUA可显著提高5/6肾切除大鼠的肾功能。一项50例[10]小样本临床药物试验研究中亦发现给予低嘌呤饮食联合降尿酸药物治疗1年后MAU、CysC、UA和FPG均有明显下降，故降低UA可延缓肾脏损害。

4.结语

虽然HUA对肾脏方面具体病理机制仍不清楚，但目前大量的科研已经证实HUA是肾脏方面疾病进程中的重要独立危险因素。在工作中医务人员需注意加强对肾脏病患者UA管理，必要时可提前干预延缓肾脏病进展。

【参考文献】

[1]VerzolaD,etal.UricacidpromotesapoptosisinhumanproximaltubulecellsbyoxidativestressandtheactivationofNADPHoxidaseNOX4.PLosOne,2014,9(12):115210-115228.

[2]张涛，迟雁青，等.尿酸对人肾小管上皮细胞氧化应激和TGF-β表达的影响[J].免疫学杂志，2014，7(30)：585-589.

[3]ZhouY,FangLetal.UricacidinducesrenalinflammationviaactivatingtubularNF-κBsignalingpathway.PLosone,2012,7(6):39738-3974.

[4]梁孟君，欧姆，等.IgA肾病患者高尿酸血症患病率及其相关危险因素分析[J].中华肾脏病杂志，2013，29(5)：326-332.

[5]赵曼均，金济福，等.IgA肾病合并高尿酸血症患者的临床和病理学分析[J].上海医学，2016，39(5)：265-271.

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[8]欧姆，梁孟君，等.狼疮肾炎患者高尿酸血症患病率及其危险因素分析[J].中华肾脏病杂志，2014，30(11)：805-812.

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[10]王立英，马玉霞，等.尿酸干预治疗对高尿酸血症合并糖尿病前期患者肾脏损害的影响[J].华西医学，2016，31(9)：1578-1579.