BCRABL阴性的骨髓增殖性肿瘤发病机制

BCRABL阴性的骨髓增殖性肿瘤发病机制

权学莲徐秀芹付慧稳刘春霞王艳明

权学莲徐秀芹付慧稳刘春霞王艳明

廊坊市人民医院河北廊坊065000

【摘要】

骨髓增殖性肿瘤(MPN)是一类起源于多能造血干细胞的疾病总称，骨髓中一系或多系血细胞出现增生异常，临床表现为外周血出现过多的幼稚细胞或成熟细胞，随着国内外医学界不断阐明MPN的分子机制。本文结合笔者多年的研究经验，就BCRABL阴性的骨髓增殖性肿瘤发病机制进行了较为深入的探讨，具有一定的参考价值。

【关键词】BCRABL；阴性；骨髓增殖性肿瘤；发病机制

【中图分类号】R8283

【文献标识码】B【文章编号】16748999(2013)12038301

1前言

骨髓增殖性肿瘤(MPN）是一类起源于多能造血干细胞的疾病总称，骨髓中一系或多系增生异常［1］，临床表现为外周血出现过多的幼稚细胞或成熟细胞，。世界卫生组织(WHO)在2001年将骨髓增殖性疾病(MPD)列入到慢性骨髓增殖性疾病(CMPD)的范畴内，包括原发性骨髓纤维化(PMF)、原发性血小板增多症(ET）、真性红细胞增多症(PV)、慢性髓细胞白血病(CML）［2］、慢性嗜酸性粒细胞白血病/嗜酸细胞过多综合征（CEL/HES）、慢性嗜中性粒细胞白血病（CNL）。随着国内外医学界不断阐明MPD的分子机制，特别是在PMF、ET、PV中发现JAK2突变［3］，2008年新修订的WHO在“造血与淋巴组织肿瘤分类”中所提出的概念，慢性骨髓增殖性疾病(CMPD)被重命名为骨髓增殖性肿瘤(MPN)。包括慢性髓性白血病BCR/ABL1阳性（CML）、真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）、原发性骨髓纤维化（PMF）、慢性中性粒细胞白血病（CNL）、慢性嗜酸性粒细胞白血病非特质型（CEL）、肥大细胞增多症（Mastocytosis）、以及骨髓增殖性肿瘤未分类型（MPNU）。其中CML存在特异性分子学异常BCR/ABL基因的重排，具有诊断意义，因此除CML之外其余各类型MPN可统称为BCR/ABL阴性MPN，经典的BCR/ABL阴性MPN扔包括PV、ET、PMF三类疾病。本文就经典的BCRABL阴性的骨髓增殖性肿瘤发病机制进行探讨。

2发病机制

21JAK2V617F突变:

美国Jame教授等人在2005年首先发现JAK2突变存在于PV患者人群中，在此后，也有很多医学研究团队相继报道了JAK2V617F突变。JAK2对于传导细胞因子信号极为重要［4］，属于典型的非受体型即细胞内激酶，属于JAKs大家族中，由JH1JH7这7个高度同源结构区来构成，位置位于9号染色体短臂2区4带。JH2区域在正常情况下通常会具有较强的对JAK2酪氨酸激酶活性进行自我抑制的功能。当碱基T替代了JH2区域的碱基U后，就会使得JAK2的表达得到激活，还可以将JH2区域原有的自我抑制功能进行解除，此种变化称为JAK2突变。持续活化JAK2，能够明显增强细胞的增殖活性，还能够明显增强下游其他激酶的活性。目前国内外已经有大量的研究表明，55%65%的ET、PMF患者及90%95%的PV患者都存在着不同的JAK2V617F突变。JAK2V617F突变可使得血小板和红细胞过度增殖［5］。

22JAK2外显子12突变:

尽管50%的PMF、ET患者及90%95%的PV患者都存在着不同的JAK2V617F突变，但是即使用高灵敏手段检测，仍然有一部分患者呈阴性。有研究报告表明，通过对JAK2的所有外显子进行检测，JAK2外显子12的突变存在于JAK2V617F阴性PV患者人群中，表现为插入、缺失、错义突变等，可使得MAP、AKT、STAT5激酶等信号得以激活。但值得注意的，该变异目前仅发现于PV，尤其是不明原因的JAK2V617F阴性红细胞增多症患者中［6］。

23MPL突变:

MPL基因位于染色体1p34，编码血小板生成素受体。MPL是JAK2的同源性受体。MPL突变很少见，大部分发生在MPN患者。据研究表明，有5%10%的TPOR受体(即MPL）在JAK2V617F阴性的PMF、ET中存在着515位密码子突变，具体表现为W515K（赖氨酸）和W515I（亮氨酸）代替515位色氨酸。与JAK2/MPI或者JAK2V617F相比，MPLW515阳性的ET患者有更高的血小板计数。而在MPLW515阳性患者细胞中，通常会形成内源性巨核细胞。PMF中MPLW515阳性者对于输血的依赖性较大，红细胞生成更弱。这些都充分说明，在PMF及ET发病中，MPLW515存在着较大的特异性，且完全不同于JAK2的作用机制，有待于进一步明确其作用机制。

24前体事件:

有相当一部分的JAK2V617F阳性患者都会转变为JAK2V617F阴性的AMI。而很多JAK2V617F阳性的MPN患者却不存在着T/B淋巴细胞突变。这说明，JAK2V617F具有转阴的可能，可能是在后天获得。

3TPO受体突变与BCRABL阴性的骨髓增殖性肿瘤

虽然在骨髓增殖性肿瘤中发现了JAK2V617F突变，但是有很多IMF、ET属于JAK2V617F阴性,所以可认为JAKSTAT信号通路的激活通常是由GCSFR、EPOR、TPOR之类的细胞因子受体突变造成。有学者报道：MPL的激活会受到RWQFP区域缺失的影响，这说明MPL作为候选研究受体较为合适［8］。

有学者发现，血小板的TPOR表达与骨性肿瘤的JAK2V617F突变率存在着较为密切的联系，但是TPOR表达异常,也存在于JAK2V617F阴性的骨性肿瘤中，可认为：在MPD的发病机制中，获得的和遗传的MPL表达存在着较为独特的作用。GCSFR、TPOR(MPL)、EPOR用DNA序列来进行分析,结果证明有9%的JAK2V617F阴性骨髓增殖性肿瘤患者中都存在着激活突变［7］，而此突变未出现在V617F阴性的PV患者和V617F阴性的ET中。TPOR(MPL）信号在正常情况下是通过与TYK2、JAK2二者相互制约而将其作用充分发挥出来，能够磷酸化JAK2TYK2，也能够激活PI3KAkt、ERKMAPK、STAT5、STAT3等转录激活子和信号转导子。

4结语

总之对于BCRABL阴性的骨髓增殖性肿瘤来说，针对异常的JAK信号通路采取靶向治疗是一个可行的方法。进一步研究它们各自的作用机制及作用靶点，可为临床开发针对BCRABL阴性的MPN的分子靶向治疗药物提供理论基础。

参考文献

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［2］王淑华,唐密.JAK2V617F基因突变在骨髓增殖性疾病中的诊断价值［J］.中国当代医药.2011(18)：120124

［3］宋君红,张苏江,李建勇.JAK2基因突变与慢性骨髓增殖性疾病［J］.中华血液学杂志.2006(10)：144147

［4］邢文理.120例骨髓增殖性疾病富血小板血浆和全血的血小板聚集［J］.国际输血及血液学杂志.2012(03):154158

［5］周凡,王吉刚,雷畅,等.真性红细胞增多症、原发性血小板增多症65例诊治分析［J］.实用医学杂志.2011(06)：178180

［6］庞缨,蔡晓东,刘凌,周旭红,叶絮,冯莹.干扰素α对骨髓增殖性肿瘤JAK2V617F基因表达的影响［J］.中山大学学报(医学科学版).2011(03):108110

［7］买买提力·依马木,王晓敏.JAK2V617F突变研究进展及其诊治骨髓增殖性肿瘤的作用［J］.医学综述.2011(15)：188192

［8］DelhommeauF，DupontS，TonettiC，etal.EvidencethattheJAK2G1849T(V617F）mutationoccursinalymphomyeloidprogenitorinpolycythemiaveraandidiopathicmyelofibrosis［J］.lood,2007,109(1):7177