MAP3K1在肿瘤MAPK信号传导通路中作用的研究进展

MAP3K1在肿瘤MAPK信号传导通路中作用的研究进展

许立志玄云泽

吉林省延边大学附属医院口腔科延吉133000

摘要：MAP3K1是促分裂原活化蛋白激酶的激酶的激酶（MAP3K）家族的一个成员，调节细胞凋亡、生存、迁移、分化等多重作用。MAP3K1既可以调节蛋白质磷酸化，又参与泛素-蛋白酶系统。全长MAP3K1调节细胞迁移，在半胱氨酸-天门冬氨酸蛋白酶（Caspase-3）酶切生成的C-端片段包含激酶结构域促进细胞凋亡。MAP3K1调节细胞命运的重要功能，意味着其可能是控制癌症的靶点。近期的大量基因组学研究，MAP3K1基因拷贝数异常、染色体突变、基因无效突变，发生在大量不同类型癌症。认识MAP3K1基因及其蛋白功能在不同类型癌症中的改变，为研究肿瘤细胞药物治疗靶点提供指导意义。

关键词：分裂原活化蛋白激酶的激酶的激酶；促分裂原激活蛋白激酶；信号传导；癌症

促分裂原激活蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase；MAPK）是进化高度保守的信号通路网络的重要调节者，在细胞生理学中起到多方面的重要作用[1]。可以被多种刺激激活，几乎在所有细胞中调节重要功能。这一信号转导网络包括3条连续的磷酸化步骤：MAP3Ks→MAP2Ks→MAPKs。人源MAP3K1（MEKK1）是一种196kDa丝氨酸-苏氨酸激酶，与其他的MAP3Ks相比较，除了保守的激酶结构域以外，MAP3K1具有SWIM、RING、UIM结构及相关功能[2]。研究表明，MAP3K1参与多种正常细胞和癌症细胞的细胞生存、凋亡、运动、迁移。最近，关于Map3k1基因的遗传学改变的研究在多种癌症的遗传分析研究中展开。

1MAP3K1结构

MAP3K1的激酶结构域位于氨基酸残基的羧基端。MAP3K1选择性磷酸化和激活MAP2K4，依次磷酸化和激活JNK[3]。MAP3K1也能磷酸化和激活MAP2K1/2和MAP2K7，依次分别磷酸化和激活ERK1/2和JNK[4]。激酶结构域上游是一个保守的Caspase-3酶切位点和一个泛素作用序列[5]。自Caspase-3酶切位点将C-端激酶结构域和N-端调节结构域裂解，将激酶结构域释放到细胞质中，在MAP3K1诱导细胞凋亡作用中是必须的。在所有MAP3Ks中，MAP3K1的独特之处在于其N-端有着1个SWIM结构域和1个RING结构域[2]。与许多含有RING结构域的蛋白质类似，MAP3K1存在E3泛素连接酶活性。MAP3K1催化c-Jun和ERK1/2多泛素化，导致其在蛋白酶体的降解[6]。SWIM结构域直接结合c-Jun，是MAP3K1介导的c-Jun泛素化所必须的[7]。（图1）

3MAP3K1调节癌症细胞迁移

MAP3K1调节多种细胞的运动和迁移。Map3k1基因敲除的新生小鼠不能完成眼睑的闭合，因为缺少上表皮迁移[13]。缺乏MAK3K1的胚胎成纤维细胞和干细胞运动能力受损，而高表达的MAP3K1诱导板状伪足样结构的形成[13]。MAP3K1调节细胞运动，在某种程度上受到定位于黏着斑的钙蛋白酶的调节。MAP3K1在肌动蛋白纤维和黏着斑连接位点激活ERK1/2，进而激活钙蛋白酶。钙蛋白酶催化分解多个黏着斑蛋白质，这些蛋白质涉及控制迁移过程中的尾部分离。MAP3K1通过控制AP-1转录因子的表达、活性、稳定性，调节尿激酶型纤溶酶原激活物（uPA）的表达[14]。uPA催化血纤溶酶蛋白溶酶原降解，产生活化的血纤维蛋白溶酶，导致细胞外基质的降解。缺乏MAP3K1表达减少细胞迁移、侵袭，延缓肿瘤转移[14]。这表明MAP3K1在调节肿瘤细胞恶变以及侵袭周围正常组织过程中起到潜在的作用。

4展望

癌症基因组数据库中某个特定遗传学改变的意义，在于其引发的特定通路的改变或是功能复合体的改变。目前，MAP3K1在信号传导网络中处于节点位置，细胞类型和组织环境在MAP3K1调节细胞结局方面起到至关重要的决定因素。在许多类型的肿瘤中存在MAP3K1突变，因此研究MAP3K1的功能对解释MAP3K1改变引起的肿瘤表型变化有着非常重要的意义。

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