咳嗽变异性哮喘患儿血清气道炎症介质水平测定的临床意义

咳嗽变异性哮喘患儿血清气道炎症介质水平测定的临床意义

甘露周剑昕杨永青

1.江苏省苏州市立医院本部儿科；2.核医学科江苏苏州215002

【摘要】目的探讨咳嗽变异性哮喘（coughvariantasthma，CVA）患儿血清气道炎症介质水平测定的临床意义。方法放射免疫分析测定了76例咳嗽变异性哮喘患儿和60例正常儿血清气道炎症介质【血管活性肠肽（vasoactiveintestinalpeptide，VIP）、胰岛素样生长因子-2（likegrowthfactor-Ⅱ，IGF-Ⅱ）、肿瘤坏死因子-（tumornecrosisfactor-，TNF-）】水平并进行了比较性研究。采用受试者工作特征曲线（receiveroperatingcharacteristiccurve，ROCcurve）分析评估了CVA患儿综合治疗后的预后价值。结果76例CVA患儿治疗前血清VIP水平较之60例正常儿明显降低（P<0.01），而血清IGF-Ⅱ和TNF-明显增高（P分别为<0.01和<0.001）。ROC曲线表明：血清评估CVA患儿综合治疗后预后价值的曲线下面积（areaundercurve，AUC）VIP分别是86.11%，临界值是26.34ng/ml，灵敏度是85.22%，特异度是92.93%；IGF-Ⅱ分别是85.61%，0.56ng/ml，84.77%和91.56%；TNF-分别是86.14%，8.35ng/ml，87.16%和85.06%。结论气道炎症介质参与CVA疾病的发生和发展，血清VIP、IGF-Ⅱ和TNF-水平是评估CVA患儿综合治疗后的有价值指标。

【关键词】咳嗽变异性哮喘（CVA）；气道炎症介质；综合治疗；受试者工作特征曲线（ROCcurve）；有价值指标

ClinicalsignificanceofdeterminingserumairwayinflammatorymatterlevelsinpediatricpatientswithcoughvariantasthmaGANlu，ZHOUjian-xin，YANGyong-qingDepartmentofPediatrics，SuzhouMunicipalHospital，Suzhou，Jiangsu215002，China

【Abstract】ObjectiveToexploreclinicalsignificanceofdeterminingserumairwayinflammtorymatterlevelsinpediatricpatientswithcoughvariantasthma（CVA）.MethodstheserumVIP，IGF-ⅡandTNF-levelsweredeterminedin76pediatricpatientswithCVAand60normalchildrenbyradioimmunoassay，andweredonecomparativestudy.UsingROCcurveanalysistoevaluatethepredictvalueaftergeneraltreatmentinpediatricpatientswithCVA.ResultsTheserumVIPlevelwassignificantlylowerthanthoseof60normalchildren（P<0.01），butIGF-ⅡandTNF-weresignificantlyhigher（P<0.01and<0.001，respectively）.ROCcurveanalysisshower：TheserumVIPtoassessAUCwas86.11%predictvaluetoevaluateaftergeneraltreatmentinpediatricpatientswithCVA，thecutoffvaluewas26.34ng/ml，thesensitivitywas85.22%，thespecificitywas92.93%；IGF-Ⅱwere85.61%，0.56ng/ml，84.77%and91.56%respectively；TNF-were86.14%，8.35ng/ml，87.16%and85.06%respectively.ConclusionTheairwayinflammatorymattermightbeplayimportantrolesindevelopmentandprogressionofCVAdisease.TheserumVIP，IGF-ⅡandTNF-levelswereavaluableindexaftergeneraltreatmentpredictinginpediatricpatientswithCVA.

【Keywords】coughvariantasthma（CVA）；airwayinflammatorymatter；generaltreatment；receiveroperatingcharacteristiccurve（ROCcurve）；valuableindex

咳嗽变异性哮喘（coughvariantasthma，CVA）是以长期顽固性咳嗽为唯一症状或主要症状的一种特殊类型支气管哮喘。CVA的发病机制与支气管哮喘相似。儿童发病率较高，30%以上的干咳与CVA有关。据文献报道CVA是一种气道变异性炎症，CVA患儿的血液中气道炎症介质分泌紊乱，认为其可能在CVA发病病程中发挥了重要作用，而CVA与气道炎症介质的报道甚少。为此，本文进行了CVA患儿血清气道炎症介质水平测定的临床研究。

一、资料和方法

1、对象：2009年1月至2014年12月选择在我院儿科门诊和住院治疗以持续性咳嗽为主要症状的CVA患儿76例，年龄（6.73±1.80）岁，全部患儿均符合中华医学会呼吸病学会哮喘组制定的CVA诊断标准［1］。排除①合并肿瘤、结核病、免疫缺陷病、贫血、严重创伤、肝脏疾病和心肌病；②小儿慢性支气管炎和其他呼吸道疾病；③合并其他过敏性疾病；④近期使用糖皮质激素和免疫调节剂治疗的患儿。同期选取在我院门诊治疗的正常患儿60例，年龄（6.76±2.01）岁，排除疾病与CVA患儿相同，并且心、肝和肾等脏器功能正常，无哮喘病史。两组年龄、性别和身长无明显差异（P均>0.05）。

2、方法

1.血样采集抽取CVA患儿和正常儿童清晨空腹12h以上全血3ml，注入干燥管内，4℃1500g/min，分离血清。

2测定方法VIP、IGF-Ⅱ和TNF-水平测定均为放射免疫分析，试剂由北京北方生物技术研究所提供。批内CV<4.8%，批间CV<9.9%。

3.CVA患儿的治疗原则a）CVA发作期应快速缓解症状，主要应用支气管扩张剂，抗过敏药物如白三烯受体拮抗剂孟鲁司特钠、组胺H1受体拮抗剂氯雷他定，口服茶碱类，还可以吸入或口服糖皮质激素，合并感染的同时抗感染治疗；b）反复发作的患儿在缓解期可以口服抗过敏药或吸入低剂量糖皮质激素降低气道高反应起到预防发作的作用。76例CVA患儿有效率为97.37%（74/76例）。

3、统计学分析

采用SPSS16.0软件进行统计分析，计量资料以x±s表示，计量资料组内比较采用配对设计资料t检验，组间比较采用独立样本资料t检验。采用ROC曲线评估气道炎症介质VIP、IGF-Ⅱ和TNF-的预后价值。P<0.05表示差异并具有统计学意义。

二、结果

血清VIP、IGF-Ⅱ和TNF-水平76例CVA患儿治疗前血清VIP水平较之60例正常儿明显降低（P<0.01），而血清IGF-Ⅱ和TNF-明显增高（P分别为<0.01和<0.001）；治疗后血清VIP升高至正常水平，IGF-Ⅱ和TNF-降低至正常水平（P均>0.05）。（见表1）。

ROC曲线评估气道炎症介质水平的预后价值76例CVA患儿VIP、IGF-Ⅱ和TNF-分析AUC分别为86.11%、85.61%和86.14%。以Youder指数最大作为选择依据则血清VIP、IGF-Ⅱ和TNF-对CVA患儿评价预后价值的最大分界值分别为26.34ng/ml、0.56ng/ml和8.35ng/ml；敏感度分别为85.22%、84.77%和87.16%；特异度分别为92.93%、91.56%和85.06%。见（表2）。

讨论

VlP的神经广泛分布于全身，参与机体多种生理和病理活动的调节，VlP与肺部疾病的关系十分密切。VlP的神经纤维广泛存在于气管、支气管平滑肌、黏膜下腺、血管壁内和肺组织中，具有扩张气道平滑肌、调节黏膜分泌和扩血管作用，同时具有强大的抗炎作用，可

抑制T细胞分泌白介素-2（IL-2），抑制自然杀伤细胞活性，抑制肥大细胞释放炎症介质，抑制血小板释放5-羟色胺，并可显著减弱甚至阻止前列腺素、血管紧张素、组胺乙酰胆碱等物质的支气管平滑肌收缩的作用。本文76例CVA血清VlP水平较之60例正常儿明显降低（P<0.01）。经综合治疗后血清VlP降至正常水平（P>0.05）。其降低的机理是：CVA患儿肺组织中VlP免疫反应明显缺乏，在其发作时气道炎症细胞如肥大细胞等释放的类胰蛋白酶增加，VlP降解增加，导致血液中VlP降低，促使VlP对气管、支气管收缩的拮抗作用减弱，相应的收缩作用亢进，这是气道高反应性形成的机制之一［2］。

肺内存在IGF-Ⅱ具有两个作用，一方面促进肺的分化和成熟，另一方面在肺损伤和修复过程中起重要作用。肺不仅是呼吸器官，而且是具有广泛代谢功能的器官，参与许多生物活性物质的合成、释放和代谢。CVA患儿在肺的损伤过程中，肺组织的基因表达发生了明显变化［3］，故76例CVA患儿血清IGF-Ⅱ水平较之60例正常儿明显增高（P<0.01）。这是因为CVA患儿受到细菌内毒素和肺感染的气道炎症介质的进一步释放，促使体内合成分泌IGF-Ⅱ增加并参与肺损伤的修复，相关的细胞因子调节出现紊乱。因此可以认为IGF-Ⅱ参与CVA疾病的发生和发展［4］，当肺部存在感染时，肺通气、换气功能发生障碍，易出现缺氧和二氧化碳潴留，由于低氧血症、酸中毒、致病微生物毒素的作用等，易致微循环功能障碍，组织灌注不足，无氧代谢增高，ATP生成减少，易使心肌细胞受损。因此，CVA患儿进行综合治疗的基础上早期给予心肌损伤的治疗，使用1，6-二磷酸果糖治疗对心肌具有良好的保护作用，对CVA患儿病情的恢复和预后具有非常重要的临床价值［5］。

TNF-是急性肺损伤过程中重要的炎症介质，具有抗感染作用，如抑制病毒复制，抑制病毒蛋白合成，病毒颗粒的产生和感染性，并可杀伤病毒感染细胞，具有抗炎症的保护功能［6］。TNF-又是一种细胞炎性因子，在机体组织受损，尤其是急性感染疾病（如CVA合并感染）发作时，机体血液中TNF-可以明显增高。这是由于许多细胞如自然杀伤细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞和单核细胞均可产生TNF-，其中单核细胞是产生TNF-的主要核心，当病原体侵入机体后可激活上述细胞产生TNF-，其病理生理作用与其组织中的TNF-水平有关，高水平的TNF-不仅对抗感染无任何作用，而且还是十分重要的炎症介质，可导致组织严重损伤，甚至发生脏器功能衰竭［7］。血清TNF-的水平不仅与CVA患儿合并感染的严重程度有关，而且与动脉血中血氧饱和度均有相关性。从而表明：TNF-可能参与合并感染的CVA的病理生理过程，并可评估CVA合并感染的病情严重程度和治疗预后随访的参考指标之一［8］。

综上所述，CVA是气道高反应基础上的一种变态反应性疾病，其实质是慢性非特异性的、持续的气道炎症和气道高反应性。CVA作为一种特殊的支气管哮喘，咳嗽是其最主要的症状，哮喘的发病机制十分复杂。IGF-Ⅱ和TNF-的增高可激活中性粒细胞在炎症部位聚集，释放大量弹力酶和毒性氧自由基，造成毛细血管通透性增加，肺泡Ⅱ型上皮细胞肿胀、变性和坏死［9］［10］。VlP合成和分泌障碍，其水平降低。本文研究表明：气道炎症介质参与CVA疾病的发生与发展，ROC曲线亦表明：血清VIP、IGF-Ⅱ和TNF-水平是评估CVA患儿综合治疗的预后指标。

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