小剂量糖皮质激素在类风湿性关节炎治疗中给药时间点的探讨

小剂量糖皮质激素在类风湿性关节炎治疗中给药时间点的探讨

沈海强

沈海强（杭州市江干区闸弄口街道社区卫生服务中心310004）

【摘要】目的观察小剂量糖皮质激素（GCs）联合抗风湿药（DMARDs）不同时间点给药治疗类风湿性关节炎（RA）的疗效。方法将78例活动性类风湿性关节炎患者随机分为两组，所有患者均予DMARDs加小剂量糖皮质激素（GCs）口服，第一组GCs给药时间设计在晚间睡前，第二组GCs给药时间在早晨。分别检查并记录两组治疗前后血沉、C反应蛋白、类风湿因子、抗CCP抗体、血常规、肝肾功能等实验室指标以及关节疼痛数、关节压痛数、关节肿胀数、晨僵时间，计算两组治疗前后的疾病活动指数（DSA28）数值，采用健康评估问卷（HAQ）进行功能状态评分。结果治疗1个月时，第一组的炎性指标：血沉、C反应蛋白的改善及DSA28缓解和HAQ评分优于第二组。治疗6个月时，第1组的晨僵时间、DSA28缓解和HAQ评分明显优于第2组，差异有统计学意义。结论在类风湿关节炎的治疗中，采用夜间给予小剂量糖皮质激素能够获得比早晨给药更好的疗效。

【关键词】类风湿关节炎小剂量糖皮质激素

【中图分类号】R589.7【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2013）34-0160-02

类风湿关节炎（rheumatoidarthritis，RA）是一种以关节滑膜炎症为病理中心的系统性自身免疫病，以滑膜增生、慢性炎症、关节软骨及骨的侵蚀为突出病理特征。炎性细胞因子在RA的发病和病理生理过程中发挥重要作用，研究显示多种炎性细胞因子具有时间节律特征[1]，即炎性细胞因子有生物钟特性，并调控RA症状昼夜节律变化。本文作者采用小剂量糖皮质激素（GCs）不同时间点给药治疗RA，进行为期6个月的临床观察，比较小剂量糖皮质激素（GCs）不同时间点给药联合DMARDS治疗类风湿性关节炎的疗效以及利益/风险比，探讨小剂量GCs在RA中的时间治疗学。报告如下：

1.资料与方法

1.1一般资料本研究纳入RA患者78例，其中男17例，女16例，年龄（47±15）岁，病程（9±6）个月，随机分2组，每组39例。以上患者诊断符合1987年美国风湿病学会（ACR）修订的RA分类诊断标准[2]，均为活动性RA，临床表现关节肿胀、疼痛、晨僵、红细胞沉降率(ESR)高、C反应蛋白（CRP）升高、类风湿因子（RA）升高，抗CCP抗体阳性等。排除标准：70岁以上者；肝肾功能受损者；慢性感染性疾病者；有肺间质病变者；糖尿病或甲状腺功能亢进及减退者；消化道出血和/或活动性消化道溃疡者；青光眼者。该临床资料获得经本院伦理委员会推准，并取得受试对象知情同意。

1.2病情活动评分检查患者双侧近端指间关节、掌指关节、腕关节、肘关节、肩关节及膝关节计28个关节，得出肿胀关节数(SJC28),压痛关节数（TJC28），并采用10cm视觉模拟量表（VAS）由患者对自身整体健康状况进行评分，同时记录患者ESR、CRP等，经计算得出疾病活动指数28（DSA28）的数值，评价患者疾病活动度，得分范围0~10。DSA28的计算方法采用DSA28-4[3]。

1.3功能状态评分采用健康评估问卷（HAQ），由患者对HAQ中涉及8个功能方面（穿衣、起床、吃饭、行走、个人卫生）等20个问题的选项进行选择，分4级评分（0～3分），经计算得出患者功能状态的评分。

1.4治疗方法所有患者均予甲氨蝶呤（MTX）为支柱药物，剂量10mg每周1次口服，同时给予叶酸片20mg每周1次，以减少MTX的不良反应，同时联合来氟米特（LEF）10～20mg每晚1次口服。两组均加用小剂量GCs（<7.5mg/d），第1组GCs给药时间设计在晚间睡前，第2组GCs给药时间在早晨。分别于治疗1个月、6个月时检查并记录两组血沉、C反应蛋白、类风湿因子、抗CCP抗体、血常规、肝肾功能等，同时观察并记录两组患者关节疼痛数、关节压痛数和压痛指数、关节肿胀数和肿胀指数、晨僵时间，计算两组治疗前后的DSA28和功能状态评分。其中第2组有2例患者因出现皮疹停用LEF。

1.5统计学处理SPSS13.0统计软件包进行数据分析。

2．结果

两组在治疗1个月、6个月时疾病活动度均得到不同程度改善。治疗1个月时第1组血沉、CRP基本正常，第2组有11例血沉、CRP未控制正常，RF和抗CCP定量两组下降均不明显。第1组DAS28缓解、晨僵时间、关节肿胀指数、关节疼痛指数改善及HAQ评分优于第2组，其中第1组患者晨僵时间的改善明显优于第2组，差异有统计学意义。治疗6个月时两组患者血沉、CRP基本正常，RF和抗CCP定量有明显下降，晨僵时间、DSA28缓解及HAQ评分第1组明显优于第2组，差异有统计学意义，见表1、表2。

表1治疗1个月时两组临床、实验室指标改善比较（x-±s）

*P<0.01

3.讨论

糖皮质激素应用于类风湿关节炎治疗已经有60多年，将近一半以上的RA患者曾经或正在使用GC治疗。随着对GC研究的深入，GC尤其是小剂量GC在RA治疗中的作用越来越受到重视。通常将泼尼松剂量在10mg/d以下定义为小剂量，小剂量GC不仅具有免疫抑制作用，还具有免疫调节作用，其抗炎作用是调节免疫作用的结果。小剂量GC已经作为改善RA病情药物之一，联合小剂量GC和DMARDs是治疗RA的一种切实可行的办法。传统的给药方案一般在早晨，目的是减少对内源性肾上腺糖皮质激素昼夜节律的干扰。RA的炎性细胞因子具有昼夜节律特征，并与RA临床症状昼夜节律变化密切相关，即炎性细胞因子的生物钟在RA的发生和病理生理过程中发挥重要作用。而GC的治疗时间则是决定其控制RA炎症取得临床疗效的关键因素之一。本研究初步表明，采用夜间给予GC治疗RA能够获得比早晨给药更好的效果。有研究提示，与早晨应用GC相比，单次小剂量晚间给药对下丘脑—垂体—肾上腺（HPA）轴的影响并无明显差异[4]。RA患者应用小剂量GC的时间或许选择在晚间给药更合适，以适应RA炎症过程的昼夜节律，从而获得更高的利益/风险比。

参考文献

[1].KanabrockiEL,SothernRB,MessmoreHL,etal.Ciradianinterrelationshipsamonglevelsofplasmafibrinogen,bloodplatelets,andseruminterleukin-6.ClinApplThrombHemost,1999,5:34-42.

[2].ArnettFC,EdworthySM,BlochDA,etal.TheAmericanRheumatismAssociation1987revisedcriteriafortheclassificationofrheumatoidarthritis.ArthritisRheum,1988,31:315-324.

[3].FransenJ,GreemersMC,VanRielpl.Remissioninrheumatoidarthritis:agreementofthediseaseactivityscore(DAS28)withtheARApreliminaryremissioncriterin.Rheumatology(oxford),2004,43:1252

[4].KlinefelterHF,WinkenwerderWL,BledsoeT.Singledailydoseprednisonetherapy.JAMA,1979,241:2721-2723.