尼可地尔对微血管性心绞痛患者的疗效观察

尼可地尔对微血管性心绞痛患者的疗效观察

于树国

黑龙江省林业第二医院黑龙江伊春153100

摘要：目的:观察尼可地尔对冠脉微血管性心绞痛的疗效。方法:选取有心绞痛症状且有非阻塞性冠脉狭窄(＜50%)的冠心病患者60例，分为对照组(β受体阻滞剂，转换酶抑制剂，阿司匹林，他汀类，硝酸酯类)30例及观察组(加用尼可地尔)30例，观察4周。留取用药前、用药后4周血标本，并低温冰箱保存，测定组织型纤溶酶原激活物抑制剂－1(PAI－1)、一氧化氮(NO)，评估血管内皮功能。检测用药前、后4周平板运动心电图，评价缺血性ST－T变化［ST段水平型或下斜型压低≥0．1mV(J点后80ms)，持续时间≥1min，并与上次缺血发作时间间隔至少1min，即1次发作］及运动中心绞痛发作情况。结果:观察组PAI－1水平下降，NO水平升高。观察组使用尼可地尔4周后缺血性心电图改变发生延迟，出现心绞痛时间延迟。结论:尼可地尔对血管内皮具有保护作用，可有效治疗微血管性心绞痛。

关键词尼可地尔;心绞痛;微血管性心绞痛;血管内皮

心绞痛是临床常见的综合征，而非阻塞性冠心病(心外膜冠脉狭窄＜50%)在稳定性心绞痛患者中的比例逐年增加。临床上冠脉微血管性病变广泛存在，64%的非阻塞性冠心病患者存在冠脉微血管病变。此外，高血压、左心室肥厚、心肌病变以及糖尿病、女性患者，也存在微血管病变。因此，微血管病变的发生率与严重程度均高于我们的想象。而在我国，只有6．3%的冠脉微血管病变案例获得了正确的治疗，且即使给予最佳药物治疗(至少给予一种抗血小板、抗心绞痛及降脂治疗)或加经皮冠状动脉介入治疗(PCI)，治疗一年后仍有34%患者伴心绞痛发作。而有症状且有非阻塞性冠脉狭窄的冠心病患者，远期心血管事件风险显著增高。本文主要研究尼可地尔对血管内皮的保护作用及对微血管性心绞痛的疗效。

一、资料与方法

1、一般资料

选取2015年8月—2016年6月收住我院心内科胸痛行PCI术后冠脉狭窄＜50%的患者60例，随机分为观察组和对照组各30例。两组患者在年龄、性别、吸烟史、家族史、合并高血压、高血脂、糖尿病等方面比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。所有患者均排除急性感染、严重肝肾功能障碍、心功能Ⅳ级、血液病、恶性肿瘤、全身免疫性疾病、外周血管疾病、合并肌肉骨骼疾病及使用磺脲类降糖药者。

2、方法

1）研究方法：所有患者均给予常规的抗心绞痛药物治疗，包括β受体阻滞剂、转换酶抑制剂、阿司匹林、他汀类、硝酸酯类等。观察组在PCI后加用尼可地尔(商品名喜格迈，默克公司提供)5mg/次，每日3次，其余治疗相同。每周门诊随访。于治疗前及治疗后4周后留取血液标本，用3．8%枸橼酸钠抗凝(血样与抗凝剂的比例为9:1)，4℃3000r/min，离心10min，收集上清液，于－76℃冰箱中保存，一次性检测一氧化氮(NO)、组织型纤溶酶原激活物抑制剂－1(PAI－1)含量。观察服用尼可地尔前、后4周平板运动心电图缺血性ST－T变化发生的时间及出现心绞痛的运动时间。

2）实验方法：NO的检测采用硝酸还原法，试剂盒批号为051006;PAI－1试剂盒批号为X053810。试剂盒由上海太阳生物公司提供。酶标仪为美国宝特公司产，型号为ELX800NB。在严格质控下按试剂说明书进行实验操作步骤。运动心电图在我院心电图室完成。

3）PCI技术：通过穿刺桡动脉或股动脉，经数字血管造影系统显像，由经验丰富的医生进行冠脉造影(CAG)，非阻塞性冠心病定义为心外膜冠脉血管狭窄＜50%，包括正常冠脉及弥漫性非阻塞性冠心病。

二、结果

1、两组患者用药前后血清血指标比较观察组用尼可地尔后，可提高血浆NO水平，降低PAI－1水平，改善患者血管内皮功能(见表1)。

2、两组患者用药前后运动心电图变化比较尼可地尔可缓解心绞痛的发作，延长出现心绞痛时间，延后ST段开始压低的时间(见表2)。

三、讨论

2013年欧洲心脏病学会(ESC)指南定义的稳定性心绞痛不仅包括动脉粥样硬化性狭窄，还考虑微血管病变和冠脉痉挛导致的由运动或应激引起的胸部症状。因此心肌缺血的发病机制包括固定的或动态的心外膜冠状动脉狭窄、微血管病变、局灶性或弥漫性心外膜冠脉痉挛及上述机制相互重叠。来院就诊的冠心病患者通过症状、负荷心电图及冠状动脉微血管病变的特异性诊断方法，如冠状动脉血流储备(CFＲ)及磁共振成像(MＲI)等发现，符合微血管病变诊断的患者占到一半甚至更多。心绞痛的治疗可采用药物与PCI，然而PCI治疗主要集中于解决冠状动脉(心外膜冠脉)的病变，而无法解决冠脉微血管病变。传统心绞痛治疗药物对微血管病变作用局限。如硝酸酯类，因小血管内缺乏催化硝酸酯类与体内半胱氨酸和谷胱甘肽等含巯基的物质脱硝基生成一氧化氮所必需的酶，对＜300μm的微血管无效;钙离子拮抗剂主要作用于心室肌上的L－型钙通道，而冠脉微血管上主要为T－型钙通道;硝普钠主要使非缺血区域的微血管扩张，易产生冠脉“窃血”现象，对血压影响大。尼可地尔是目前主要作用于微血管病变的药物，有两方面的作用:一是作用于血管平滑肌细胞膜，可通过NO依赖或NO不依赖扩张血管，舒张血管平滑肌，解除冠脉痉挛;二是作用于线粒体膜，增加心肌灌注，参与心肌细胞代谢调节线粒体功能，起到缺血预适应作用。

正常血管内皮主要功能是抑制血管平滑肌收缩、血小板聚集、血管平滑肌细胞增生、白细胞黏附和血栓形成等。内皮功能障碍是动脉粥样硬化早期的生理性改变。高血压、高脂血症、吸烟、糖尿病、女性患者血管内皮功能受损，主要表现为血管舒张功能下降、血管重塑、内皮结构性损害等，增加了血管收缩和血栓形成的风险。冠脉微循环内皮功能障碍影响心肌灌注，引发缺血性心脏病，内皮功能障碍是冠心病事件的独立预测因素。NO是一种与血管内皮功能相关的重要分子，通过舒张血管，抑制血管平滑肌细胞增殖及抑制血小板聚集，发挥抗动脉粥样硬化和抗血栓作用。国外学者研究发现，冠心病患者口服尼可地尔2周后组织型纤溶酶原激活物抑制物－1活性明显降低，表明尼可地尔通过改善纤溶功能降低冠脉血栓形成的危险。血浆PAI－1水平增高可以促进血栓形成和发展，表明纤溶活性下降，则冠脉事件增高。本实验显示，口服尼可地尔后，患者血浆NO水平升高，PAI－1水平下降，说明尼可地尔具有保护血管内皮、调节纤溶平衡作用，可能为改善预后的作用机制之一。因本研究观察时间短，未出现心血管不良事件，未进行统计分析。

一项多中心双盲随机评价稳定性心绞痛中应用尼可地尔的研究表明，尼可地尔能降低每周心绞痛发作次数及硝酸酯类药物用量［14］。本研究结果表明，在常规抗心绞痛治疗基础上，使用尼可地尔后行运动心电图发现，患者出现心绞痛时间延迟，发生缺血性ST段压低时间延迟，提高了运动耐量，改善了患者的生存质量。冠脉微血管病变在临床中广泛存在，尼可地尔具有独特的KATP通道开放作用，能够改善血管内皮功能，调节纤溶活性，扩张冠脉微小血管，改善冠脉微循环，对微血管性心绞痛具有良好的临床适用性。