消化性溃疡药物治疗的进展

消化性溃疡药物治疗的进展

尹江燕陈道荣

尹江燕陈道荣（重庆医科大学附属第一医院消化内科400016）

【摘要】胃溃疡和十二指肠溃疡并称消化性溃疡，发病率高达5～10%。药物治疗是消化性溃疡的主要治疗方法，治疗药物目前常用的有质子泵抑制剂(PPI)，H2受体抑制剂，胃粘膜保护剂及抗幽门螺杆菌的联合用药；此外中药、天然药物提取成分和生长因子及靶向受体抑制剂等促溃疡愈合剂的研究已取得显著进展。本文就消化性溃疡的药物治疗作一简要的叙述。

【关键词】消化性溃疡；联合用药；化学药物；天然药物；生长因子

胃溃疡和十二指肠溃疡并称消化性溃疡，是全球最常见的慢性胃肠道功能混乱性疾病之一，发病率高达5～10%[1]。较为公认的消化性溃疡的发病机制为：幽门螺杆菌感染，胃酸及胃蛋白酶等损伤因子和粘膜自身保护能力的降低[2-5]。其治疗药物目前常用的有质子泵抑制剂，H2受体抑制剂，胃粘膜保护剂及抗幽门螺杆菌的联合用药；此外中药、天然药物提取成分和生长因子及靶向受体抑制剂等促溃疡愈合剂的研究已取得显著进展；现就其药物治疗作一简要的叙述。

1消化性溃疡的常用药物治疗

1.1抑酸药物

根据无酸无溃疡的观点予以抑酸治疗。有报道称，有效抑制胃酸分泌，使胃内PH值≥4，每天维持18～20小时，几乎所有十二指肠溃疡可在4周内愈合[6]；有效抑制胃酸分泌还可以明显减少胃酸引起的胃黏膜损伤，促进胃溃疡的愈合[7]。抑酸治疗的目标是保持PH值＞4并延长PH值＞4的持续时间；常用抑制胃酸药有H2受体抑制剂和PPI抑制剂。

1.1.1H2受体抑制剂

H2受体抑制剂可以有效的抑制因组胺、胃泌素及胰岛素刺激引起的胃酸分泌[8]。常用药物包括雷尼替丁、西咪替丁、法莫替丁等。但H2-RA主要以抑制基础胃酸分泌为主，对于抑制刺激性胃酸分泌效果较质子泵抑制剂差，且抑酸作用较PPI抑制剂起效慢、持久性差，治愈率较PPI抑制剂低，在根除幽门螺旋杆菌（HP）方面，PPI抑制剂与抗生素的协同作用较H2受体抑制剂好；而长时间使用H2-RA可以引起胃窦部PH增加及壁细胞增生[9]；故H2-RA多用于较轻的HP阴性的消化性溃疡。

1.1.2质子泵抑制剂

PPI是抑制胃酸分泌的强有力药物，可逆质子泵抑制剂是通过竞争性地结合K+，而抑制H+／K+-ATP的活性，通过离子型结合抑制H+／K+-ATP酶离解后酶活性恢复[10]。第一代PPI（奥美拉唑、兰索拉唑）依赖肝细胞色素p450同工酶系统(CYP2c19和CYP3A4)代谢及清除，故起效慢，需要多久起效10天；且因CYP2C19在高代谢人群和低代谢人群的个体差异，使第一代PPI疗效上存在明显个体差异性。在奥美拉唑之后改进得到了雷贝拉唑在肝脏内代谢主要通过非酶代谢途径，只有很少部分通过CYP2C19代谢，且雷贝拉唑是一种部分可逆的H+、k+-ATP酶抑制剂，可作用于H+、k+-ATP的4个部位，由于结合靶点多，较其他PPI起效更快、药效持续更长、抑酸效果更强；埃索美拉唑为S型异构体，主要以CYP3A4代谢，在肝内代谢慢，血药浓度高，故叫奥美拉唑起效快、抑酸作用更强、作用时间持续久、更安全性；使PPI成为治疗消化性溃疡的首选药物。

1.2胃粘膜保护剂

常用药物有硫糖铝及枸橼酸铋剂；其共同的作用机制为粘附覆盖在溃疡表面，阻止胃酸和胃蛋白酶侵蚀、促进内源性前列腺素合成和刺激表皮生长因子分泌等[11-12]。此外枸橼酸铋剂还有较强抑制幽门螺旋杆菌的作用。内源性前列腺素有抑制胃酸分泌、增强胃十二指肠粘液及碳酸氢盐分泌和增加粘膜血流的作用。

1.3抗幽门螺杆菌治疗

针对幽门螺旋杆菌（HP）所致感染应以抗菌为主并兼顾抑制胃酸分泌及胃黏膜保护的综合治疗为原则[13]。目前相关治疗方案中常用的是三联治疗方案，即PPI或胶体铋为基础上加用两种抗生素（甲硝唑、阿莫西林、克拉霉素、四环素、喹诺酮类）。目前认为PPI+阿莫西林+克林霉素的方案根除率最高、使用方便、不良反应小。但随着幽门螺杆菌耐药率的上升，对克拉霉素与甲硝唑的耐药性较普遍，因阿奇霉素是大环内酯类药物，在胃组织和黏膜中能维持很高的有效抑菌浓度，在根除幽门螺旋杆菌的临床治疗中较其他药物更为有效，所以在治疗方案中可以考虑用阿奇霉素代替克拉霉素。对于首次根除失败者，常用四联疗法（PPI+铋剂+两种抗生素），也可根据既往用药情况并联合药敏试验，另选用两种抗生素。

2消化性溃疡的其他药物治疗

2.1生长因子及生物制剂

表皮生长因子(epidermalgrowthctor，EGF)，三叶肽因子(TFF)，细胞生长因子(bFGF)，转移因子(TGF)、肝细胞生长因子HGF、血小板源生长因子(pDGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、角质化细胞生长因子(KGF)和血清应答因子(SRF)都被证明是溃疡面愈合的重要介导因子[14]。这类生长因子可以促进上皮细胞生长，加速溃疡面的愈合[15]。有研究表明巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）通过促进血管内生长因子的表达、上调环氧化酶2（COX-2）、前列腺素e（PGE2）促进溃疡愈合[16]。

2.2奥曲肽（人工合成的八肽生长抑素的衍生物）

有研究证明奥曲肽具有天然生长抑素的作用，能广泛抑制消化液的分泌，促进肠黏膜对消化液的吸收从而减少消化液对胃黏膜的损害、抑制胃肠胰(GEP)内分泌系统肽的病理性分泌增加[17]，抑制由试验餐和5肽胃泌素刺激的胃酸分泌，可抑制胃蛋白酶、胃泌素的释放。Nelgard等在实验中发现奥曲肽能减少肠梗阻时消化液的净分泌和降低胃肠黏膜的通透性。奥曲肽可收缩内脏血管，减少胃肠道血流，有利于有出血症状的胃溃疡止血治疗。减少胰腺的内外分泌以及胃小肠和胆囊的分泌，降低酶活性，从而减少胆汁返流。还能较好地抑制肠管的体液丧失，缓解肠管扩张，促进胃肠道的蠕动，从而促进胃溃疡的恢复，得到较好的疗效。

2.3中医中药治疗

实验表明传统中医[18-20]（中药治疗、针灸、艾灸、埋线法等）在消化性溃疡的治疗方面有不可或缺的地位。多种植物素[21]（类黄酮类、皂苷类、单宁类等）被证实具有抗溃疡活性，其作用包括细胞保护、抗胃酸分泌、抗氧化等。中药不但能有效治疗消化性溃疡，还可以减少药物副作用，是消化性溃疡重要的辅助治疗药物。实验证明中药中黄连、大黄、黄芩等对HP有较强的抑制作用,吴茱萸有抗溃疡保护胃黏膜降低胃液酸度,保肝利胆作用,而黄连、吴茱萸为临床常用药对，都具有解热镇痛抗菌抗病毒、抗溃疡等作用，作为药对运用时某些药理作用可相互补充，两者联用对抗保护胃黏膜有一定研究价值[22]。中西药结合治疗幽门螺旋杆菌所致消化性溃疡的研究显示：其溃疡愈合率与HP根除率均较高中药或西药单独治疗愈合率。

2.4改进的不可逆质子泵抑制剂

奥美拉唑为代表的PPI抑制剂是通过亚磺酰基与H+／K+一ATP酶的结合从而产生不可逆的抑制胃酸分泌，有可引起高胃泌素血症和导致胃癌。新PPI研究以奥美拉唑为化学实体，改造苯并咪唑环、嘧啶环和亚磺酰基结构，而对嘧啶环和亚磺酰基的改构近年来没有得到更好合成产物。艾普拉唑（Ilaprazole）其结构属于苯并咪唑类，有研究表明相同剂量下艾普拉唑抑制胃酸分泌的效果明显强于奥美拉唑，且未发现副作用[23]。艾普拉唑和莱米诺拉唑一样具有抑酸和粘膜保护双重作用[24]，这是PPI研究的一个突破。

2.5可逆质子泵抑制剂

可逆质子泵抑制剂是通过竞争性地结合K+而抑制H+／K+一ATP的活性，也称为钾竞争性的酸阻滞剂(P—CABs)或酸泵阻滞剂。通过离子型结合抑制H+／K+一ATP酶，离解后酶活性恢复。该类药物可分为咪唑吡啶、邻苯二甲酰磺胺嘧啶、异咪唑吡啶和喹啉衍生物，其中部分制剂已进入II期(AZD0865)和III期(revaprazan)临床研究；Revaprazan的试验发现其抑酸效果是omeprazole的4倍，而且P—CABs的可逆性竞争抑制没有导致胃癌的风险，将成为新一代抑酸药物[25]。日本研究者MitsubishiPharma以异咪唑吡啶环代替苯丙咪唑环得到的泰妥拉唑已上市，泰妥拉唑具有更强且持久的胃酸分泌抑制作用；有研究表明泰妥拉唑对夜间酸突破的治疗效果较艾普拉唑强[26]。目前已发现新的化学实体噻唑类化合物和T-199，这无疑标志着新的一类PPI的产生将成为可能[27]。

2.6新靶向药物

中枢系统和胃肠道均有H3受体分布，选择性拮抗H3受体抑制胃酸分泌，动物试验已显示很好的抑酸效果。NO被认为是一个和PGE同样重要的胃粘膜保护因子，故有人提出NO-H2-RAs和NO-PPI治疗概念[28]。NO加强型的H2-RA和PPI化合物已能合成并正在进行试验研究。

3小结

综上所述对消化性溃疡的治疗，从抑制胃酸分泌保护胃黏膜和根除HP方面联合用药,胃溃疡通常疗程6～8周、十二指肠溃疡2～4周，同时祛除损伤因素和病因，过劳、受冻、饮酒、吸烟、精神紧张、刺激性食物等应尽量避免，改善生活习惯，保持良好的心理状态是治愈和防止复发的重要手段。但消化性溃疡的治疗仍然存在药物副作用和治疗不完善问题，中药、生物因子、新靶向受体拮抗剂等研究将会为溃疡的防治带来更好的药物，使粘膜的保护、溃疡的愈合更趋完善和简单易行，使消化性溃疡的治疗更加安全有效。

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（收稿日期：2012—06—12）