EGFR在乳腺癌中的蛋白相互作用网络及信号通路分析

EGFR在乳腺癌中的蛋白相互作用网络及信号通路分析

李珊珊

李珊珊(上海大学系统生物技术研究所上海宝山200444)

【摘要】许多疾病是由于信号转导通路分子发生功能障碍所导致的，后基因组时代可以通过对这些分子进行调控来控制信号转导通路，达到治疗和预防疾病的目的。EGFR是哺乳动物细胞中参与生长、增殖和分化通路中的重要信号分子，本文以乳腺癌作为研究对象，采用功能-网络-通路的思路对EGFR信号分子功能、相互作用网络及其参与的通路进行分析。

【关键词】EGFR蛋白相互作用网络信号通路

【中图分类号】R73-3【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2012）12-0370-02

信号转导通路能够调节细胞内的转录翻译，以及细胞的增殖和凋亡等各种重要的生命活动[1]。目前我们研究的许多疾病的致病机制归根结底都是由于信号转导通路分子发生功能障碍所导致的。虽然从KEGG[2]等数据库中可以查到一些疾病的通路，但是这些通路还只是现实中产生疾病的一小部分。因此发现信号通路的新成员和研究这些成员所参与的蛋白相互作用网络是非常重要的。EGFR是哺乳动物细胞中参与生长、增殖和分化通路中的重要信号分子，一旦它的分子功能发生障碍，则会导致细胞增殖失控、肿瘤发生，还可能导致免疫疾病、炎症以及一些退行性疾病的产生[3]。因此，揭示EGFR信号通路的作用机制对于研究疾病的治疗、潜在的药物靶点意义重大[4]。

本文以乳腺癌作为研究对象，从系统生物学的角度出发，采用功能-网络-通路的思路对EGFR信号分子功能、相互作用网络及其参与的通路进行分析。这些分析有助于我们理解疾病产生的过程，揭示EGFR细胞信号传导网络的作用机制，而这些问题正是了解疾病相关分子机制的核心问题，这一研究已成为当前的热点。

1药物-靶蛋白-结构域网络的构建

DrugBank(http://www.drugbank.ca)是药物在“组学”研究中广泛应用的功能十分强大的数据库，其中包含了详细的药物信息及其作用的靶蛋白信息，包括序列、结构和通路等。本文根据DrugBank(3.0版)提供的数据寻找与乳腺癌相关的药物、靶蛋白、结构域的信息。通过分析发现51个靶蛋白与乳腺癌相关，其中包括EGFR，说明EGFR已成为乳腺癌重要的治疗靶点。为了使药物、靶蛋白、结构域三者的关系能更加清楚的反映出来，我们运用Cytoscape软件绘制出三者相互作用的网络图。由于复杂网络中度高的节点影响着网络的鲁棒性和脆弱性，所以我们找出度最高的结构域进行分析。

1.1药物-靶蛋白-结构域网络中作为hub节点的结构域分析

从Cytoscape软件绘制出的药物-靶蛋白-结构域相互作用的网络图中可以看出，对于不同的疾病，成为hub节点的结构域是不相同的。从UniprotDatabase中获取有关结构域的数据进行分析后发现，在乳腺癌中，hub节点为PF00091和PF03953，这两个结构域是同属微管蛋白家族的结构域，从表1中可以推测DB03010、DB01873、DB00570、DB01248这几种药物很可能作用于微管蛋白家族的这两个结构域上。由此我们可以进一步假设，如果其他蛋白含有PF00091和PF03953结构域，也可能成为这几种药物的作用靶点；研究作用于这几种药物的蛋白有可能发现微管蛋白家族的新成员。

2靶蛋白参与的KEGG信号转导通路

首先从DrugBank数据库中获取目前用于治疗乳腺癌的药物作用的靶蛋白，这些靶蛋白很可能存在于导致疾病的KEGG信号通路中。对从DrugBank数据库中获取的靶蛋白进行进一步分析，将这些靶蛋白输入到DAVID(TheDatabaseforAnnotation,VisualizationandIntegratedDiscovery)中，得出如下通路。表3为乳腺癌中的KEGG通路，目前乳腺癌的致病通路还不明确。DAVID数据库的分析结果可以给乳腺癌的KEGG通路研究提供一些信息，为KEGG通路的预测提供前期数据。

表3乳腺癌中药物作用的靶蛋白可能参与的KEGG信号转导通路分析

现有研究表明许多疾病的产生都是由于信号通路的紊乱所产生的，科学家一直致力于寻找和疾病有关的信号通路。信号通路的发现有利于人们了解疾病的产生过程，并针对具体的靶蛋白选择相关的药物进行治疗。本文从系统生物学的角度出发，采用功能-网络-通路的思路对EGFR进行系统的分析，得出乳腺癌中EGFR在分子功能、参与网络和信号通路中的重要作用。为今后对EGFR与其它蛋白作用的结构域、相互作用和治病通路的研究和预测提供了依据，为用生物学方法发现乳腺癌治病通路提供了实验方向。

参考文献

[1]DongSZ,ZhaoSP,WuZH,YangJ,XieXZ,YuBL,NieS:CurcuminpromotescholesteroleffluxfromadipocytesrelatedtoPPARgamma-LXRalpha-ABCA1passway.MolCellBiochem2011,358(1-2):281-285.

[2]KanehisaM,GotoS,SatoY,FurumichiM,TanabeM:KEGGforintegrationandinterpretationoflarge-scalemoleculardatasets.Nucleicacidsresearch2012,40(Databaseissue):D109-114.

[3]NickersonNK,MohammadKS,GilmoreJL,CrismoreE,BruzzanitiA,GuiseTA,FoleyJ:DecreasedautocrineEGFRsignalinginmetastaticbreastcancercellsinhibitstumorgrowthinboneandmammaryfatpad.PLoSOne2012,7(1):e30255.

[4]HanW,LoHW:LandscapeofEGFRsignalingnetworkinhumancancers:Biologyandtherapeuticresponseinrelationtoreceptorsubcellularlocations.CancerLett2012,318(2):124-134.

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