甲苯磺酸妥舒沙星分散片工艺研究

甲苯磺酸妥舒沙星分散片工艺研究

何碧泉1何丽泉2柴霖3

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1赤峰学院附属医院药房内蒙古赤峰024000

2赤峰市传染病防治医院药房内蒙古赤峰024000；

3赤峰学院附属医院口腔科内蒙古赤峰024000

【中图分类号】R969【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2013）02-0037-03

【摘要】甲苯磺酸妥舒沙星属于难溶性药物，在制备成普通片剂时具有水溶性较差、药效产生慢、生物利用度低等缺点，制成分散片能使其快速发挥药效作用。通过对甲苯磺酸妥舒沙星分散片的工艺研究改善药效发挥作用时间，服用方便、溶出迅速，吸收快，生物利用度高和降低不良反应。通过正交试验设计方法对甲苯磺酸妥舒沙星分散片进行工艺优选，并对分散片中使用的原辅料的性能特点，用法用量等方面进行研究，筛选出最佳工艺处方。

【关键词】甲苯磺酸妥舒沙星分散片工艺研究

甲苯磺酸妥舒沙星为第四代喹诺酮类广谱抗菌药，具有抗菌谱广、抗菌活性强的特点。甲苯磺酸妥舒沙星属于难溶性药物[1]，在制备成普通片剂时具有水溶性较差、药效产生慢、生物利用度低等缺点，将普通片剂更换成分散片后能使其快速发挥药效作用。分散片又称水分散片，系指遇水迅速崩解形成均匀粘性悬液的非包衣片[2]。由于它具有服用方便、分散状态佳、崩解时间短、药物溶出迅速、吸收快、生物利用度高和不良反应小的独特性能，日益引起人们的关注。对于甲苯磺酸妥舒沙星分散片本文就其原辅料性能特点、处方工艺等方面进行研究。

1仪器与材料

1.1仪器

ZP-19旋转式压片机、YK-160摇摆式颗粒机、CS1012型电热鼓风干燥箱、溶出度测试RC-6仪、智能崩解仪ZB-1D、YD-1型片剂硬度测试仪。

1.2材料

甲苯磺酸妥舒沙星、羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、预胶化淀粉、甜菊素、聚维酮K30、硬脂酸镁、二氧化硅。

2方法与结果

2.1甲苯磺酸妥舒沙星分散片的处方中辅料的选择

根据分散片处方设计的原则是：片剂遇水后在尽可能短的时间内成小颗粒并形成均匀混悬液，选择能提供快速崩解的适宜辅料的粒度大小是保证分散片质量的关键[3]。凡适合口服的药物都可用于制成分散片，而对于难溶性药物则更加适宜。首先是根据药物的物理性质来选择的辅料如崩解剂、填充剂、润湿剂、粘合剂、矫味剂等，这些辅料的作用是促使固体粉末粘结成型，具有良好的流动性和可压性，促进崩解和溶出，改善某些药物的苦味与异臭，从而达到其制备、质控及临床用药的要求。

崩解剂的选择：崩解剂的种类及用量对分散片的崩解、溶出效果至关重要，首先要考虑的因素是要求选用的崩解剂溶胀度大于5ml/g,最常用的崩解剂有羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙纤维素钠(L-HPC)等。经比较本处方选用羧甲基淀粉钠为崩解剂，在甲苯磺酸妥舒沙星分散片制备工艺中采用内外加法。

粘合剂的选择：粘合剂是对无粘性或粘性不足的物料给予粘性，从而使物料聚结成粒的辅料。甲苯磺酸妥舒沙星本身具有一定粘性并具有难溶性，因此在本处方中选择粘合剂时考虑到粘合剂的浓度及粘合剂的特性，选用的是4%聚乙烯吡咯烷酮的80%乙醇溶液制成固定浓度的粘合剂。

润滑剂的选择：润滑剂用来改善粒子表面的静电分布，或改善粒子表面的粗糙度或减弱粒子间的范德华力。考虑到润滑剂的疏水性强弱及用量的多少都会对分散片的溶出度及崩解时限造成较大的影响。因此在甲苯磺酸妥舒沙星分散片处方中选用硬脂酸镁和二氧化硅两种润滑剂。

填充剂的选择：填充剂是用来增加分散片的重量或体积的。甲苯磺酸妥舒沙星分散片中的填充剂有预胶化淀粉、微晶纤维素、羟丙基纤维素等。预胶化淀粉是新型的药用辅料，本品具有良好的流动性、可压性、自身润滑性和粘合性，并有较好的崩解作用。而微晶纤维素具有较强的结合力与良好的可压性，并且能增强片子的硬度，除此之外，它还有很好的崩解作用，但其一般不单独作崩解剂。羟丙基纤维素是溶胀性辅料，因为分散片主药要与至少一种崩解剂和溶胀辅料配伍而成。在甲苯磺酸妥舒沙星分散片中所使用的溶胀性辅料主要为羟丙基纤维素。

矫味剂的选择：甜味剂是用来矫正和掩盖分散片中主料的苦味或异味，本处方中采用的矫味剂是甜菊糖。

2.2甲苯磺酸妥舒沙星分散片的工艺制备

采用湿法制粒压片。将羧甲基淀粉钠（内加部分）、羟丙纤维素、微晶纤维素、预胶化淀粉、甜菊糖过80目筛，甲苯磺酸妥舒沙星过100目筛，混合均匀，用6%聚乙烯吡咯烷酮（30）的80%乙醇溶液为粘合剂，制软材，用制粒机制粒，在60℃下烘干30分钟，干颗粒整粒后，外加硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠、二氧化硅混匀后压片。

2.3甲苯磺酸妥舒沙星分散片的工艺优选

该分散片的规格为0.15克，片重为0.3克，润滑剂二氧化硅使用量为固定量分别占处方量的1.0%；矫味剂甜菊糖使用量为固定量占处方量的2.0%；微晶纤维素占处方量的8.0%；6%聚乙烯吡咯烷酮（30）的80%乙醇溶液为固定溶度粘合剂。由于在该分散片中崩解剂羧甲基淀粉钠，润滑剂硬脂酸镁，填充剂羟丙纤维素的使用量多少会直接影响该分散片崩解时限及溶出度，因此作为考查因素。用预胶化淀粉来增减补充处方量。羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、羟丙纤维素用量分为三个水平见正交试验法(表1)。按照四因素三水平进行正交设计，以平均崩解时间为主要考察指标，试验考察结果见(表2)，通过正交试验优选羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、羟丙纤维素各辅料用量，来制备甲苯磺酸妥舒沙星分散片。

表1甲苯磺酸妥舒沙星分散片工艺筛选正交试验各因素与水平

表2甲苯磺酸妥舒沙星分散片正交试验设计及实验结果

表3甲苯磺酸妥舒沙星分散片正交实验方差分析

以上试验结果与分析:

直观分析：从表2中极差（Rj）的大小反映出因素对指标影响大小的次序为A＞C＞B，即羧甲基淀粉钠的用量对指标影响的程度最大，羧丙纤维素用量次之，微粉硅胶用量最小。由于I1＞Ⅲ1＞Ⅱ1，Ⅲ2＞I2＞Ⅱ2，Ⅲ3＞I3＞Ⅱ3，故各因素的最优水平组合应为A2B2C2，即:羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、羟丙纤维素所占比例分别为7%、1.5%、20.0%。

方差分析：从表3中F比的大小可反映出：在上述辅料用量浓度范围内，各辅料的用量对试验结果均无显著影响，因素对指标影响大小的次序仍为A＞C＞B，方差分析和直观分析结果相似。

综合直观分析和方差分析结果得最佳处方用量与工艺条件为：甲苯磺酸妥舒沙星150.0g、羟丙纤维素60.0g、微晶纤维素24.0g、羧甲基淀粉钠21.0g（其中40%内加、60%外加）、预胶化淀粉30.0g、二氧化硅3.0g、甜菊素6.0g、硬脂酸镁4.5g、6%聚乙烯吡咯烷酮（30）的80%乙醇溶液适量，共制成1000片，每片重约0.3g。

2.4甲苯磺酸妥舒沙星分散片压片压力的确定

按以上优选的最佳工艺条件进行制备不同硬度的分散片，结果表明硬度在4.0～5.0kg/cm2较好。

2.5制备三批甲苯磺酸妥舒沙星分散片的检测结果

按以上优选的最佳工艺条件进行制备分散片，对溶出度、分散均匀性检测，结果表明优选出的工艺条件下生产的分散片符合检测要求，表明该工艺适合甲苯磺酸妥舒沙星分散片的生产。

3讨论

根据中国药典2005年版规定，分散片除要进行“片剂”项下的一般检查项目，必须进行崩解度测定，同时还必须增加溶出度检查。

分散片其处方筛选过程中，不仅要求有良好的崩解性能，而且要求水中分散后能形成较均一的混悬液，并有良好的外观。比较混悬液的稳定性，常可简单地通过测定沉降容积比来评价其优劣，而分散片形成的混悬液常不易观察其沉降界面使该法难以实现，因此采用透光率评价分散片的混悬性，用透光率相对变化值作散点图，得线性回归斜率方程k，由T0、k评价混悬性，T0越小表明混悬液越浑浊，k越小表明混悬液颗粒沉降越慢，越稳定。

此外，还非常有必要进行均匀度试验，因为难溶性药物本来就不易分散，若均匀度不符合要求就有可能引起制剂局部药物过多，从而引起毒副作用。

4结论

改善难溶性药物的生物利用度，以最小的剂量发挥最大药效，降低药物的毒副作用是研制分散片的目的，但我国研究的分散片品种不多，因此其研究还有待进一步深入，而且分散片比一般片剂有更明显的优越性，不仅服用更方便，崩解和药物溶出迅速，且生物利用度与原片剂相当。同时，分散片的制备工艺所用的辅料大多数国内均有生产供应。因此从选用国产辅料研制开发分散片方面来看，则更具有重大的临床意义和经济意义。

参考文献

[1]刘明亮，郭慧元.妥舒沙星前药的合成及体内抗菌活性.中国抗生素杂志，2004，29（10）：46.

[2]黄胜炎.分散片进展.中国药学杂志，1992，27（4）：226.

[3]雷同康.分散片的处方与工艺[J].中国药学工业杂志,1999,30(2):87-90.