游离脂肪酸与2型糖尿病血管病变的关系

游离脂肪酸与2型糖尿病血管病变的关系

王震静

王震静（辽阳市第二人民医院内分泌科辽宁辽阳111000）

【关键词】游离脂肪酸2型糖尿病血管病变

【中图分类号】R587.1【文献标识码】B【文章编号】2095-1752（2014）35-0343-03

2型糖尿病大血管病变的病理基础是动脉粥样硬化，它影响了2型糖尿病患者的生活质量，并对患者的生命构成威胁。近年来的研究发现游离脂肪酸(Freefattyacids，FFA)可能参与了2型糖尿病动脉粥样硬化的发生和发展[1]。糖尿病肾病(diabeticnephropath，DN)和糖尿病视网膜病变(diabeticretinopathy，DR)是2型糖尿病主要慢性微血管并发症，也是糖尿病致死、致残的重要原因。近年来有研究显示2型糖尿病微血管病变患者，血清FFA水平升高，FFA可能参与了糖尿病微血管病变的发生、发展[2]。

本文从游离脂肪酸对2型糖尿病患者血管病变的作用及可能机制做一综述.

1.游离脂肪酸的定义

游离脂肪酸作为脂肪代谢的中间产物，是细胞膜脂质结构和前列腺素合成的供体，也是人体重要的能源物质之一。

FFA是甘油三酯的水解产物，目前认为脂毒性是由于血浆中FFA水平增高，超过脂肪组织的储存能力和各组织对游离脂肪酸的氧化能力，使过多的游离脂肪酸以甘油三酯的形式在非脂肪组织过度沉积造成该组织的损伤。

2.游离脂肪酸是2型糖尿病大血管病变的独立危险因素

国内有临床研究显示，T2DM患者大血管病变组比非大血管病变组FFA水平明显增高。分析显示，年龄、病程、SBP和FFA是T2DM大血管病变关系呈独立正相关影响。可能通过严格控制血压和降低FFA水平，会有助于减少大血管并发症的发生。FFA是T2DM大血管病变的一个重要的独立危险因素[5]。

3.游离脂肪与糖尿病大血管病变的关系

动脉粥样硬化（As）是糖尿病患者的常见并发症，而血管内皮功能失调又是动脉硬化的始动因素。血管内皮功能失调及脂代谢紊乱出现在糖尿病诊断之前，且糖尿病患者的子女可出现脂代谢异常及内皮依赖性血管舒张功能异常，而二者均与糖尿病的发生密切相关。血管内皮功能不良是动脉粥样硬化进程中的关键性特征。

2型糖尿病引起血管病变的机制尚未明确。目前在国内外的所有研究，主要有以下观点。

4.游离脂肪与糖尿病大血管病变的可能相关机制

4.1、游离脂肪酸通过氧化应激产生炎症介质影响血管内皮结构和功能

FFA可通过氧化应激激活高级糖基化终末产物受体和激活蛋白激酶C等途径造成内皮源性NO减少，引起内皮细胞功能障碍，再经过炎症途径促进内皮及中膜平滑肌功能及结构改变，促进了动脉粥样硬化病变的发生[3]，其中白介素-6和肿瘤坏死因子-α是重要的炎症介质。

目前Pieper等[4]研究显示T2DM患者中，葡萄糖和FFA可作为前炎症因素激活NF-κβ，促进炎性蛋白达，这些炎症蛋白不仅促进炎性细胞的迁移和增殖，而且NADPH氧化酶的亚单位(p47phox)将氧分子转化为O2-与已生成的NO结合，加重内皮细胞（EC）损伤，促进AS的发生。

4.2、游离脂肪酸导致血管内皮中NO的产生减少

在糖尿病患者中能被早期观察到的改变之一是一氧化氮（nitrooxide，NO）的生物利用度下降和可能由此导致的内皮细胞功能障碍的启动。过量游离脂肪酸在内皮细胞培养模型中已经显示可以降低内皮细胞一氧化氮合酶(eNOS)的活性[8]。在对于人的研究中，过量游离脂肪酸也损伤了胰岛素介导的内皮舒张和NO的生成[1]。在FFA对内皮细胞NO生成损害的信号通路上的研究中，FrancisKim等研究得出棕榈酸剂量依赖性增加内皮细胞IKK?活性，人体血清中丰富的其他FFAs也诱导IKK?活性增加[9]。

国外研究表明，血FFA水平升高可能导致血管内皮细胞中磷脂酰肌醇-3激酶活性降低，胰岛素信号传递通路受阻，导致胰岛素介导的NO产生减少，由于NO是至今所知的最强的内皮源性血管舒张因子，因此，内皮源性NO产生减少，内皮细胞依赖性血管舒张功能受损，将启动及加速动脉粥样硬化病理过程的发生[6]。另外还有两个降低NO生物利用度的重要原因，首先是氧化应激，活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）生成，在2型糖尿病伴肥胖的患者中升高，不仅存在ROS的产生增多，也有脂肪，蛋白质，氨基酸和DNA的氧化损伤[7]。

5.游离脂肪酸与2型糖尿病微血管病变关系

糖尿病患者，如果长期血糖升高，导致的直接后果是微血管病变，常常累及肾脏、视网膜和神经。糖尿病状态下，内皮细胞的损伤是引起微血管病变的主要原因。

在IGT时，患者的糖尿病视网膜病变的发病，主要原因可能是高血糖、胰岛素抵抗和高胰岛素血症、游离脂肪酸过多和脂肪细胞因子的异常分泌等因素，这些因素导致了视网膜内皮细胞功能受损，最终导致糖尿病视网膜病变的发[10]。

国内有研究表明血清游离脂肪酸与DR的发生发展有关，动态检测血清游离脂肪酸水平可作为临床监测DM病情变化的客观指标，为防治DM血管并发症提供较早的临床信息[11]。

有文献报道，糖尿病患者血浆内皮细胞和血管内皮细胞数目均有增加，这可能就导致随着糖尿病病情加重和病程的延长，IL-6等炎症因子分泌增加。说明IL-6细胞因子跟糖尿病的进程有着某种密切的关系。

6.游离脂肪酸与2型糖尿病微血管病变的可能相关机制

在血清FFA与2型糖尿病微血管病变的关系研究中，国内临床研究发现，在临床患者中，DM微血管病变组患者血清FFA水平较单纯DM组升高，提示FFA与DM微血管病变相关，但具体作用机制还不完全清楚。

6.1FFA使血糖升。FFA抑制葡萄糖的氧化与摄取，抑制肌糖原合成，从而抑制外周葡萄糖的利用;FFA还有促进糖异生的作用，从而使血糖升高。高血糖是发生DM微血管病变的一个重要因素。长期的高血糖导致蛋白质非酶糖基化，造成微血管壁的损害，基底膜的增厚，通透性增加，甚至引起血管堵塞，均可导致DM微血管病变的发生。

6.2FFA导致胰岛素抵抗。

6.3FFA可引起血管内皮细胞功能异常。有离体实验显示油酸通过抑制eNOS的活性而引起内皮细胞NO的产生减少。

6.4FFA对肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平的影响相关[12]。

微血管病变是糖尿病的特异性并发症，有报道显示2型糖尿病患者在确诊时，就有21%的患者存在眼底病变，严重的危害了糖尿病患者的健康和生活质量，因此，对于微血管病变的研究对于糖尿病患者意义重大。

联合王国前瞻性糖尿病研究的研究结果显示，即使严格控制血糖也并不能显著降低T2DM大血管病变的危险性，T2DM大血管病变的发生可能受多因素的影响。PaolissoG等研究发现T2DM患者常出现血脂代谢紊乱，高TG血症的同时常伴有FFA水平增高和出现动脉粥样硬化斑块栓塞。

7.游离脂肪酸控制对于糖尿病血管病变的意义

2008年ADA也推荐多因素的干预，故对于糖尿病患者，尤其是具有多重心血管危险因素的人群，应进行早期的多重危险因素的同时干预，在采取积极而安全的措施控制血糖的同时，还应积极地干预并存的高血压与血脂紊乱，合理的应用阿司匹林，改善患者的生活方式(饮食控制、合理运动、控制体重、戒烟限酒等)等综合措施才能有效降低糖尿病大血管病变的发生。

参考文献

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