P230阳性慢性粒细胞白血病合并凝血功能异常1列并文献复习

P230阳性慢性粒细胞白血病合并凝血功能异常1列并文献复习

叶梅魏立汪宏云袁磊

（四川攀枝花学院附属医院血液科四川攀枝花610700）

【摘要】目的：讨论慢性髓系白血病的凝血系统变化情况。方法：通过报道一个案并复习既往报道病案分析CML病程中的凝血异常。结论：慢性髓系白血病细胞可能释放促凝物，启动患者血凝及纤维溶解系统引起凝血异常，表现为出凝血异常。

【关键词】慢性髓系白血病；凝血功能异常；低纤维蛋白原血症；D二聚体；FDP

【中图分类号】R733.7【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2017）20-0170-02

1.病例资料

患者，男，76岁，2016年5月27日因“咯血”在当地医院就诊，胸部CT平扫发现右肺门区及右肺上叶占位，纵膈内多发淋巴结肿大；血常规：WBC10.12*109/L，HGB133g/L，PLT130*109/L，单核细胞21.6%；凝血功能正常；尿常规示隐血2+，尿蛋白1+；球蛋白：36.8g/L；肿瘤系列正常。右肺上叶穿刺活检示未见肿瘤细胞。经对症治疗后患者症状改善出院，院外患者仍反复咯血。9月28日患者因“反复多处自发性皮肤淤青、疼痛”入我院，伴有咳嗽及痰中带血，查血常规示WBC增至26.29*109/L，中性粒细胞为69.4%，HGB及PLT正常。纤维蛋白原为0.64g/L，血浆D-二聚体>1050ng/ml，FDP33.2μg/ml，PT12.6秒，APTT39.2秒；LDH799U/L，ADA38.9U/L；腹部彩超示脾大及双肾实质改变；淋巴结彩超示双侧颈部淋巴结轻度肿大；尿常规示蛋白2+，隐血1+；肿瘤系列正常；抗核抗体谱（-）；结核分枝杆菌抗体(-)；ESR5mm/h；传染病组合（-）；中性粒细胞碱性磷酸酶积分5；骨髓涂片示：粒细胞增生明显活跃伴核左移，粒细胞胞浆内颗粒减少或缺乏，不排除aCML。胸部CT示双肺散在炎性改变，双肺散在小结节影，纵膈及肺门淋巴及肿大，肺部占位消失。根据上述检查结果，予以低分子肝素、新鲜冰冻血浆及冷沉淀输注、哌拉西林他唑巴坦抗感染等治疗；进一步完善PCT、CRP，PPD（-）；神经元烯醇化酶（-）；多次痰涂片未见真菌及抗酸杆菌。复查血常规：白细胞进行性升高。患者咯血症状进行性加重，皮肤反复出现新发出血斑，原出血斑范围增加，多次查尿隐血阳性及尿蛋白阳性。完善抗核抗体谱阴性；RF（-），ASO（-），TB-Ab（-）；抗核抗体谱（-），抗中性粒细胞胞浆抗体（-），抗心磷脂抗体（-），抗肾小球基底膜抗体（-）。副鼻窦CT未见肉芽肿改变。复查胸部CT示双肺炎症范围较前扩散，完善外周血流式细胞检查及融合基因BCR-ABL检测。24小时尿蛋白定量为2699mg。肺肾出血及多发皮肤出血考虑ANCA阴性血管炎可能，予以甲强龙冲击治疗患者肺部咯血症状明显改善。但复查患者血常规白细胞进行性增高，流式细胞回示粒系比列升高伴免疫表型紊乱，BCR-ABL（P230）（+），JAK2-V617突变（-），综合检查结果诊断u-CML合并凝血功能异常，予以羟基脲及低分子肝素治疗，患者白细胞逐渐恢复，凝血功能逐渐改善，D-二聚体、FDP及纤维蛋白原逐渐恢复正常，咯血消失，皮肤出血消散吸收，复查胸部CT示双肺炎症吸收，24H尿总蛋白定量降至439mg，患者病情明显好转出院。

2.文献复习

恶性血液病患者常常伴有出、凝血、纤溶系统功能紊乱，其止血及凝血功能障碍是普遍存在的病理生理变化，临床常表现为血栓和出血倾向，但慢性髓系白血病合并凝血功能异常者较为少见。本例实验室检查存在高D-二聚体、FDP血症及低纤维蛋白血症，与既往报道相似[1]，但是，由于本例以反复皮肤自发性出血、咯血、镜下血尿为首发症状，因此，极易与导致肺肾出血的疾病如血管炎、肺肾出血综合征等病变相混淆，且肺部病变经激素早期治疗后消散等临床征象也加大了诊断的难度。若非因中性粒细胞碱性磷酸酶积分较低，粒细胞病态造血现象而及时检测BCR-ABL融合基因，该例患者极易误诊。

本例患者以出血为主要临床表现，其原因可能与低纤维蛋白原血症等因素有关，低纤维蛋白原血症可能与凝血及纤溶系统异常导致其消耗有关。但是，凝血与纤溶系统是相互联系的，因此，患者出现凝血功能的异常有系统性的因素参与。研究显示[2、3]，白血病细胞尤其是髓系白血病细胞胞浆中含有促凝物质，释放后导致血凝、纤溶系统激活并增加非特异性蛋白的水解，促发了凝血、纤溶系统，导致血管内凝血发生及凝血因子的消耗，进而引起FDP、D-dimer水平升高，而纤维蛋白原水平降低，但值得一提的是，为何上述凝血指标出现异常而PT及APTT正常，目前尚不清楚其原因，可能与凝血系统异常所处阶段不同或诱发因素不同有关。Rusinowska[4]等认为，慢性髓系白血病合并血管内凝血存在两个阶段，用以指导该类患者的临床治疗。在慢性凝血异常时，基础疾病的治疗即可达到疗效，而当凝血异常处于急性或爆发阶段时，除本病治疗外，尚需积极的抗凝及补充凝血因子、血小板等。本例最初未明确诊断时，虽进行低分子肝素抗凝，并补充血浆及冷沉淀等治疗，但患者出血症状无改善甚至加重，随着P230（+）CML诊断明确，在羟基脲降白细胞同时继续给予抗凝、凝血因子补充等治疗，患者皮肤出血、尿血、咯血等症状完全消失，D-二聚体、FDP、纤维蛋白原等指标恢复正常，进一步佐证了该例患者凝血异常与其基础疾病即慢性髓系白血病有关。

然而，既往一项回顾性分析[5]中发现，慢性粒细胞白血病患者其凝血指标与正常对照组之间无明显差异，这一观点得到了其他研究结果的支持。MorishitaE[6]等研究显示，CML患者纤维蛋白降解产物、凝血酶-抗凝血酶Ⅲ复合物及纤溶酶α2-抗血纤维蛋白溶酶复合物水平较正常无明显差异，提示CML患者发生血管内凝血或纤维蛋白溶解的可能性极低。虽然从临床表现、治疗情况等方面考虑本例患者凝血异常与本病有关，但因罕见，其具体机制并不清楚；同时，P230（+）CML是否与上述CML具有生物学差异，进而表现出不同的病理生理过程，也需要进一步探讨。

【参考文献】

[1]KosekiM,AsadaN,UryuH,TakeuchiM,AsakuraH,MatsueKSuccessfulcombineduseoftranexamicacidandunfractionatedheparinforlife-threateningbleedingassociatedwith?intravascular?coagulation?inapatientwith?chronic?myelogenousleukemia?inblastcrisis.Hematol.2007Dec;86(5):403-6.doi:10.1532/IJH97.07059.

[2]张霞，黄传荣.恶性血液病凝血指标的变化及意义[N].蚌埠医学院学报，2011年4月第36卷第4期.

[3]WadaH,NaganoT,TomeokuM,KutoM,KaritaniY,DeguchiK,ShirakawaS.Coagulantandfibrinolyticactivitiesintheleukemiccelllysates.ThrombRes.1983May15;30(4):315-22

[4]RusinowskaZ,Stella-Ho?owieckaB.[Syndromeof?chronic?intravascular?coagulation?inthecourseof?chronic?myeloid?leukemia].WiadLek.1994Jul;47(13-14):544-6.Polish.

[5]朱霞，张珍琼，莫胜福，陈秉钰.恶性血液病患者血浆D-二聚体与FDP的检测及其意义[N].广西医科大学学报，2000Apr17（2）.

[6]MorishitaE,SaitoM,AsakuraH,JokajiH,UotaniC,KumabashiriI,YamazakiM,MatsudaT.Increasedlevelsofplasmathrombomodulinin?chronic?myelogenous?leukemia.AmJHematol.1992Mar;39(3):183-7.