不明原因复发性流产的治疗新进展

不明原因复发性流产的治疗新进展

王丽雄

（广西柳城县人民医院广西柳城545299）

【关键词】复发性流产;不明原因复发性流产;治疗

【中图分类号】R714【文献标识码】A【文章编号】1007-8231（2016）13-0007-03

复发性流产(recurrentspontaneousabortion，RSA)是指与同一性伴侣连续遭受2次或2次以上在妊娠20周前的胎儿(体重≤500g)丢失者[1]。RSA的病因十分复杂，包括遗传因素、解剖异常、内分泌异常、感染因素、免疫紊乱和血栓前状态等。但除此之外，仍有约50%的患者病因不明，临床上称之为不明原因复发性流产(unexplainedrecurrentspontaneousabortion，URSA)[2]。URSA患者临床治疗涉及诸多方面，作者就近年来URSA免疫治疗、中西医结合治疗和心理干预治疗方面的进展概述如下。

1.免疫治疗

随着生殖免疫学的研究进展，发现50%URSA的发病与免疫因素异常有关[3]。对于免疫紊乱导致的流产者，应通过细致而全面的检查了解其免疫紊乱的类型，给予针对性治疗，但需注意部分患者可能存在多种免疫异常因素，应给予综合治疗。目前，临床上主要有如下免疫治疗。

1.1封闭抗体产生不足

小剂量淋巴细胞主动免疫治疗[4]适应证包括流产次数≥3次，生殖解剖、内分泌、遗传、感染、血栓前状态等方面筛查检测正常，封闭抗体阴性。治疗方法主要是采用丈夫或无关个体的淋巴细胞、单个核细胞、合体滋养细胞膜等作为免疫原，通过皮内注射淋巴细胞、静脉注射浓缩白细胞、静脉输注小剂量全血等免疫途径，刺激机体产生免疫应答，诱导保护性抗体的产生，目前较常用的免疫原是淋巴细胞。一般疗程为孕前治疗4次，孕后治疗4次，每次间隔3周。然后复查封闭抗体，若转为阳性或弱阳性，则指导其受孕，并于孕后再行3次主动免疫，每次免疫间隔4周。若复查封闭抗体仍为阴性，则暂不受孕，追加4次主动免疫后再复查封闭抗体；如转阳性则进一步行孕前相关处理;如第2次复查封闭抗体仍为阴性，则建议其在受孕的同时使用丙种球蛋白。此外，也可每次静脉输注丙种球蛋白(免疫球蛋白)25g，连用2～3天，以获得更好的治疗效果。佘宏等[5]对331例RSA患者给予3次淋巴细胞主动免疫治疗，结果示患者封闭抗体阳性率为51.4%，再次妊娠成功率为85.5%，指出应用淋巴细胞主动免疫治疗封闭抗体阴性的

RSA患者，可有效改善其免疫功能，增加封闭抗体水平，从而持续有效地维持妊娠、赵花等[6]研究显示，25例URSA患者经淋巴细胞主动免疫治疗后，成功妊娠16例(64.0%)，外周血淋巴细胞免疫表型发生了明显的改变，外周血CD3+T细胞、CD4+HLA-DR+T细胞比治疗前明显增加(均P＜0.01)，CD4+和CD3-CD56+NK细胞明显降低(均P＜0.05)。林丽红等[7]将90例RSA患者分别采用主动免疫联合被动免疫(静脉输注丙种球蛋白)疗法、被动免疫疗法和常规保胎疗法，结果显示分娩成功率为主动免疫联合被动免疫疗法达90%，被动免疫疗法为80%，常规保胎疗法为33%，前两组分娩成功率与常规保胎组比较差异有统计学意义(均P＜0.05)。杨宁等[8]对444例封闭抗体(BA)阴性的RSA患者进行淋巴细胞免疫治疗，显著提高患者的BA阳性率，其中1个疗程达78.59%，2个疗程达96.17%；再次妊娠成功率达85.58%，较传统的保胎治疗成功率(26.67%)有显著性提高(P＜0.01)。赵静等[3]探讨URSA患者Th1/Th2细胞因子失衡关系及淋巴细胞主动免疫治疗的疗效。采用细胞因子体外诱生技术对72例URSA患者和30例正常妇女的外周血单个核细胞进行诱生培养68h后，采用双抗体夹心酶联免疫吸附法检测上清液中的Th1(IFN-γ)和Th2(IL-4)细胞因子水平；将URSA患者分为淋巴细胞主动免疫治疗组和常规HCG保胎组。结果显示，URSA患者IL-4水平低于正常对照组(P＜0.05)，Th1/Th2比值偏向Th1。经主动免疫治疗后，URSA患者IFN-γ水平降低(P＜0.05)，IL-4水平升高(P＜0.05)，Th1/Th2比值降低，偏向Th2(P＜0.05)。而且主动免疫妊娠成功率达到85.71%。薛惠英等[9]取患者及其丈夫的外周抗凝全血进行分析血清CD3、CD4、CD8淋巴细胞比例，计算封闭抗体效率，阴性者进行主动免疫治疗。结果显示168例URSA患者封闭抗体阴性者110例，接受治疗的78例中，治疗有效率65%，妊娠率54%。武美丽等[10]利用环胞素A(cyclosporineA，CsA)作用反复自然流产患者外周血单核细胞(PBMC)的体外实验模型，以流式细胞仪分析对Th1/Th2模式的转化。结果实验组加入CsA培养72h后可上调IL-2水平，并下调IFN-γ的表达水平。IFN-γ/IL-4的比值明显低于对照组，两组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。表明CsA有利于调控Th1/Th2模式趋向Th2型偏倚，可使URSA患者外周血有利于妊娠维持的Th2型细胞因子(IL-4)表达水平升高，同时降低不利于妊娠维持的Th1型细胞因子(IFN-γ)的表达，从而诱导母胎免疫耐受，促使妊娠成功。付锦华等[11]在经强的松、阿司匹林、肝素、静脉注射免疫球蛋白治疗失败的URSA患者中，筛选6例患者选择性地加用CsA治疗，其中3例成功妊娠。

1.2抗磷脂抗体形成

主要包括:(1)抗凝治疗:常用药物为小剂量阿司匹林和低分子肝素(lowmolecularweightheparin，LMWH)。阿司匹林一般在孕前使用，用量在50～75mg/d；LMWH常规应用5000U皮下注射，每天1～2次。从早孕期开始用药(在血β-hcG诊断妊娠即开始用药)。在治疗过程中如检测胎儿发育良好，孕妇凝血-纤溶指标检测项目恢复正常即可停药，停药后定期复查凝血-纤溶指标，同时监测胎儿生长发育情况，如有异常需考虑重新开始用药，必要时治疗可持续至整个孕期，在终止妊娠前24h停止使用。妊娠期使用LMWH对母胎均有较高的安全性[1]，但有时也可引起母体的不良反应，如过敏反应、出血、血小板减少及骨质疏松等，故在使用LMWH的过程中，须对药物不良反应进行监测。有文献[12]指出，抗磷脂抗体综合征(antiphospholipidsyndrome，APS)是RSA最常见的获得性易栓症因素，APS与RSA是密切正相关关系，对APS引起的RSA患者，给予LMWH和阿司匹林治疗后，安胎成功率可达70%～80%。若不予LMWH和阿司匹林治疗，仅5%～10%可成功妊娠。Elmahashi等[13]观察发现，单用LMWH5000U，每天2次或联合阿司匹林治疗APS所致的RSA，可对胎盘微血管产生直接的抗凝及抗血栓作用，从而取得良好的治疗效果。Chen等[14]研究发现，对低滴度抗心磷脂抗体患者应用LMWH治疗，可有效降低RSA发生率，改善妊娠结局。陈金玲等[15]将78例URSA患者分为观察组40例，妊娠后立即予肝素50～75mg/d加入平衡液500ml中静滴，4～6h滴完，间断用药14～60天，12周后停用。对照组38例，在妊娠后给予黄体酮20mg。绒毛膜促性腺激素1000U肌注，每天1次，连用7～14天；维生素E100mg，每天3次；孕康口服液20ml，每天3次。两组妊娠前均予阿司匹林、血府逐瘀胶囊治疗。结果观察组有效率77.5%，对照组有效率34.2%，差异有显著性(P＜0.01)。而且观察组中不同孕周开始治疗的有效率不同，孕4～8周开始治疗者，有效率高于孕8周后开始治疗者。结论认为LMWH治疗URSA是安全有效的，而且治疗开始时间越早，预后越好。唐洪等[16]将86例抗心磷脂抗体(ACA)阳性。有反复流产史的早孕孕妇随机分成对照组与观察组，对照组给予小剂量阿司匹林联合强的松治疗，观察组给予LMWH联合小剂量阿司匹林治疗，并比较两组孕妇妊娠结局。抗体清除率、不良反应发生率、血小板数(PLT)及活化部分凝血活酶时间(APTT)。结果观察组活产率及抗体清除率分别为90.9%和72.7%，显著高于对照组的73.8%和31.0%(均P＜0.05)。指出LMWH联合小剂量阿司匹林可改善ACA阳性复发性流产妊娠结局。骆绮云等[17]将经过临床筛查确诊为URSA患者257例分为5组，即肝素组56例，丙种球蛋白组50例，肝素+泼尼松组41例，肝素+丙种球蛋白组55例，对照组55例。结果肝素组妊娠45例，流产11例，妊娠成功率80.4%；丙种球蛋白组妊娠42例，流产8例，妊娠成功率84.0%；肝素+泼尼松组妊娠34例，流产7例，妊娠成功率82.9%；肝素+丙种球蛋白组妊娠49例，流产6例，妊娠成功率89.1%；对照组(常规治疗)妊娠15例，流产40例，妊娠成功率27.3%。肝素组、丙种球蛋白组、肝素+泼尼松组、肝素+丙种球蛋白组与对照组分别比较，差异均有统计学意义(均P＜0.05)，但前4种治疗方法组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)。结论认为LMWH、肾上腺皮质素(泼尼松)、被动免疫治疗URSA均有较好的疗效。(2)糖皮质激素治疗:常用小剂量泼尼松5mg每天，在计划受孕前数周开始服用，可持续整个孕期。一般用药2～4周自身抗体可转阴。(3)组织特异性抗体形成:抗精子抗体阳性的妇女，需采用避孕套避孕3～6个月，防止新的抗精子抗体产生，使原有的抗体滴度下降，必要时可加用强的松5～10mg每天。

2.中西医结合治疗

中西医结合治疗是指在西医调节母胎免疫的基础上加用中医疗法对该病辨证论治，从而达到提高治疗效果的目的。URSA属于中医的“滑胎”范畴，中医认为冲任损伤、胎元不固是本病的主要病机，包括胎元和母体两方面。胎元方面可因母体先天不足或后天受损，以致女卵不健，或父体先天、后天原因以致男精不壮，或因男女双方皆不足，或近亲婚配，影响胎元发育，不能成实，导致屡孕屡堕、母体方面则多因肾气不足。胎失所系，气血虚弱、胎失载养，阴虚血热、内热伤胎，瘀血内阻、胎失血养，最终发生滑胎。因此，中医主要根据患者滑胎时的伴见证候，结合舌、脉进行辨证施治，主要采用补肾、补气、补血、补阴为主的治法。江胜芳等[18]以黄体酮联合绒毛膜促性腺激素(HCG)建立大鼠多囊卵巢病理模型，给予补肾活血方(紫河车、熟地、巴戟天、淫羊藿、菟丝子等)进行干预实验，结果显示补肾活血方能降低模型大鼠体重和卵巢囊状卵泡比例，保护卵巢颗粒细胞，改善卵巢形态异常，降低模型大鼠血清睾酮水平。华苓[19]对脾肾两虚型RSA合并亚临床甲状腺机能减退患者，联合给予黄体酮、HCG和补肾健脾方(菟丝子、覆盆子、山药等)治疗，结果保胎成功率达86.9%。田葱等[20]将98例URSA患者随机分为免疫组31例(主动淋巴细胞免疫法)。中药组33例(口服中药安胎种子丸，药物组成:党参、炒白术、杜仲、白芍、黄芩、菟丝子、川续断、当归)。联合组34例(在淋巴细胞免疫治疗的基础上同时加服安胎种子丸)，结果封闭抗体转阳率分别为55.0%、52.0%、79.0%，妊娠成功率分别为74.0%、76.0%、94.0%、郝亚芬等[21]对68RSA患者同时给予主动淋巴细胞免疫、黄体酮、HCG和固肾安胎丸(主要药物为菟丝子、地黄、制首乌、制肉苁蓉、续断、钩藤、桑寄生、黄芩、白芍、白术)治疗，结果妊娠62例，足月分娩40例，治疗后妊娠≥28周的成功率为85.0%。王慧芳等[22]将89例URSA患者随机分为对照组40例，给予淋巴细胞主动免疫联合肌注西药HCG及黄体酮注射液治疗；治疗组49例在对照组治疗基础上加用中药乐孕宁颗粒，观察两组保胎的效果。结果治疗后，治疗组46例患者妊娠>12周，成功率为93.9%；对照组31例患者妊娠>12周，成功率为77.5%。两组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。表明在淋巴细胞主动免疫治疗基础上，辅以中药制剂治疗对患者的免疫功能有着多环节、多靶点的积极作用，故可获得更高的妊娠成功率。

3.心理干预治疗

心理社会因素在一些常见疾病的发生发展中起着重要作用。RSA患者由于失去胎儿，往往出现伤心、悲哀、紧张、焦虑、抑郁和愤怒等不良情绪，而不良情绪既可以通过情绪反应为中介，作用于自主神经系统和下丘脑-垂体卵巢轴，影响女性生殖系统功能状态；又可降低机体的免疫功能特别是细胞免疫功能，免疫系统的改变可影响神经内分泌系统[23]，进而引起和加重内分泌紊乱，子宫在轻度刺激下就会引起流产的再次发生。而随着流产次数的增多，患者的不良情绪和心理负担越加重，多次反复形成恶性循环，因此，重视URSA患者心理干预治疗，是提高治疗效果的有效措施之一。赵静等[23]采用症状自评量表(SCL-90)对142例URSA患者和102例正常妇女进行心理状况调查，URSA患者分别采用淋巴细胞主动免疫治疗63例，心理干预联合黄体酮治疗49例，黄体酮治疗30例，并采用双抗体夹心酶联免疫吸附法检测治疗前后IFN-γ、TNF-α、IL-4、IL-10细胞因子水平。随访妊娠结局显示，URSA患者SCL-90自评总分、总均分。抑郁和人际关系敏感因子分均高于正常对照组(均P＜0.05)；URSA患者治疗前IFN-γ、TNF-α水平高于正常对照组(均P＜0.05)，IL-4水平低于正常对照组(P＜0.05)；治疗后主动免疫治疗组和心理干预联合黄体酮治疗组的IFN-γ、TNF-α水平均降低(均P＜0.05)，IL-4、IL-10细胞因子水平升高(均P＜0.05)，但黄体酮治疗前后IFN-γ、TNF-α、IL-4、IL-10水平比较差异无统计学意义(均P＞0.05)。随访至足月分娩，主动免疫治疗组。心理干预联合黄体酮治疗组。黄体酮治疗组妊娠成功率分别为85.7%、83.7%和73.3%，前两组妊娠成功率均高于单纯黄体酮治疗组(均P＜0.05)。结论认为负性心理状态可干扰机体免疫功能，对URSA患者给予适当的心理干预治疗，可改善患者异常的免疫功能，有助于提高治疗效果。卞雯雯等[24]将160例RSA患者随机分为观察组和对照组各80例，对照组给予常规主动免疫治疗，观察组在主动免疫治疗基础上联合心理干预，并观察两组抑郁自评量表(SDS)。焦虑自评量表(SAS)评分变化和临床疗效。结果观察组SDS和SAS评分分别为(37.63±4.2)分和(34.46±2.47)分，显著低于对照组的(48.75±6.43)分和(48.96±5.21)分(均P＜0.01)；而且观察组治愈率为82.5%，显著高于对照组的63.8%(P＜0.05)。提示针对性给予心理干预能降低患者不良情绪的发生，改善患者的生活质量，提高治疗效果。万波等[25]将有RSA史的先兆流产安胎患者200例随机分为心理干预组(观察组)100例，未行心理干预组(对照组)100例，用酶联免疫吸附法(ELISA)及免疫放射法测定血清考的松、血清孕酮(P)、催乳素(PRL)及HCG值，观察妊娠结局并对新生儿进行评估，分别进行新生儿行为神经测定(NBNA)及神经元烯醇化酶(NSE)水平测定。结果观察组流产率为15.0%，明显低于对照组的34.0%(P＜0.05)；观察组患者血清中抗考的松含量、SDS评分、汉密顿抑郁量表(HAMD)评分明显高于对照组(均P＜0.05)。观察组心理干预后上述指标改善明显(P＜0.05)。提示对有RSA病史的先兆流产安胎患者给予认知法、放松疗法、音乐疗法的综合心理干预，可降低其流产率，改善妊娠结局和新生儿预后。

4.结语

随着RSA患者流产次数的增加，其再次妊娠发生流产的几率也逐渐增加，如何提高URSA患者妊娠成功率是一个国际性难题。近年来，免疫因素在URSA中的作用逐渐被人们认识，淋巴细胞主动免疫治疗已作为URSA治疗的主要手段，并取得较好的疗效；中西医结合治疗可以发挥西医和中医的优势，有效降低药物治疗的不良反应，提高机体免疫功能和临床疗效；心理干预治疗可有效减轻患者的负性心理状态，改善机体免疫功能，进而提高主动免疫的治疗效果。但以上治疗仍缺乏大样本。随机对照研究的循证医学证据。而且由于URSA的确切发病机制和疗效的因果关系尚未完全明了，仍有待进一步的基础研究和临床实践研究，以寻求URSA更加有效或特异的治疗方法。

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