血管内皮生长因子系统与肾脏疾病

血管内皮生长因子系统与肾脏疾病

李翔1桂熙雯2

（1徐州医科大学临床医学系江苏徐州221000）

（2徐州医科大学医学影像学院江苏徐州221000）

【摘要】早期的动物实验发现VEGF系统在肾脏疾病中表达上升，阻断VEGF通路可以改善肾功能，推测VEGF系统促进了肾脏疾病的发生发展。但这一结果却与近年来的临床研究结果相驳。对VEGF系统在肾脏中生理功能研究地不断深入发现VEGF系统的生理功能与其种类、局部微环境和剂量相关，对肾脏具有保护作用。

【关键词】血管内皮生长因子；足细胞；内皮细胞；糖尿病肾病

【中图分类号】R36【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2017）26-0222-02

在过去的十几年中血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor,VEGF）一直被认为导致了肾脏疾病的发展，因为它在糖尿病肾病模型中表达升高，且阻断其通路具有肾脏保护作用。但近年来的临床试验却发现阻断VEGF系统会导致患者肾脏损伤加重，这促使相关学者深入研究其生理功能。

1.VEGF系统

VEGF属于血小板源性生长因子超基因家族。人类共有5种VEGF，包括：VEGF-A，VEGF-B，VEGF-C，VEGF-D，其中VEGF-A被研究得最为广泛，通常文献所说VEGF即指VEGF-A。VEGF-A有两种质膜受体，包括VEGFR-1和VEGFR-2，并有两种共受体：神经纤毛蛋白-1和神经纤毛蛋白-2，通过与其结合介导胞内细胞信号转导。VEGFR-1的酪氨酸激酶活性较VEGFR-2低，绝大多数VEGF-A的生理功能由前者介导，因而VEGFR-2常常被认为是诱骗受体。但是VEGFR-1基因也可编码另一种剪接变体，又称为可溶性VEGFR-1，它能够通过隔离VEGF-A或者与VEGFR-1、2的胞外区形成异二聚体，来拮抗VEGF-A信号通路。上调VEGFR-1与惊厥前期的发生发展相关。

VEGF-A最主要的功能是促进内皮细胞的增生、分化和存活，并能够促进内皮细胞依赖的血管扩张、增加血管通透性。另外VEGF信号通路在生理性和病理性的血管新生中都具有重要作用。VEGF-A基因敲除的大鼠的血管发育异常，甚至具有致死性。对人类拮抗VEGF的活性，可以抑制某些血管新生相关的病理过程，如肿瘤的发生等[1]。

在肾脏中，VEGF-A主要由足细胞表达，在远端小管和集合管也可检测到少量表达。不同的是，在肾内VEGF-A主要与VEGFR-2结合介导其生理功能。VEGF-A的存在对正常肾脏的发生至关重要。将纯合子的VEGF-A基因敲除具有胚胎致死性[2]，杂合子基因敲除后表现为蛋白尿和内皮增生。

2.VEGF系统在基础与临床研究中的差异

早期的动物实验表明：在糖尿病肾病大鼠体内VEGF-A表达上升，可能与晚期糖基化终产物、蛋白激酶C、血管紧张素Ⅱ和转化生长因子-β相关。有文献报道将VEGF通路阻断，可以显著改善糖尿病肾病大鼠的蛋白尿。因此，早期学者大多认为VEGF-A能够促进肾病的进展。但是，近年来的临床试验结果却与之恰恰相反。Baelde等人的研究发现，糖尿病肾病的患者的足细胞大量丢失，导致VEGF-A表达下降。一项对糖尿病肾病患者使用抗VEGF治疗的临床试验的Meta分析结果显示，VEGF的阻断与高血压和蛋白尿成正相关。还有患者应用该疗法后，肾脏损伤更为严重，发展为血栓性微血管病。

3.影响VEGF系统生理功能的因素

3.1局部微环境

有学者对高血压大鼠使用VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂后发现肾脏损伤更加严重，但是对糖尿病肾病大鼠使用同样的药物却具有肾脏保护作用，减轻了大鼠的蛋白尿水平。深入的研究解释这是由于局部NO系统抵消了VEGFR-2抑制剂的作用而导致的。但是eNOS-NO系统并不是VEGF系统在糖尿病大鼠生理功能改变的主要因素，可能是局部的高糖环境导致肾小球VEGF抵抗、足细胞凋亡而导致的。

3.2VEGF剂量

许多研究表明使用VEGF拮抗剂对糖尿病肾病大鼠具有肾脏保护作用，但是对没有肾脏疾病的大鼠，如患肿瘤的大鼠使用拮抗剂却导致肾脏损伤。尽管药理实验证明，拮抗VEGF系统能够改善实验动物的肾脏功能，但是将足细胞的VEGF-A基因敲除后，肾脏损伤却更加严重。也就是说，过度减少VEGF或许会促进肾脏疾病的发展。但是，有学者提高足细胞VEGF-A的表达后，发现蛋白尿和基膜硬化更加严重。因而，我们猜测VEGF对肾脏的生理作用具有剂量依赖性。

4.小结

VEGF系统对肾脏疾病的作用不能简单的以“好”或“坏”衡量，其生理功能与剂量、局部微环境和其种类密切相关。治疗肾脏疾病不能仅抑制或仅上调VEGF的表达，而应关注如何恢复其稳态。围绕这一思路对肾脏疾病的研究将有助于发展肾脏疾病新的治疗手段。

【参考文献】

[1]GaccheRN,MeshramRJ.Angiogenicfactorsaspotentialdrugtarget:efficacyandlimitationsofanti-angiogenictherapy[J].BiochimicaetBiophysicaActa(BBA)-ReviewsonCancer,2014,1846(1):161-179.

[2]EreminaV,SoodM,HaighJ,etal.Glomerular-specificalterationsofVEGF-Aexpressionleadtodistinctcongenitalandacquiredrenaldiseases[J].TheJournalofclinicalinvestigation,2003,111(5):707-716.