阿尔茨海默病、糖尿病脑病与雌激素的关系

阿尔茨海默病、糖尿病脑病与雌激素的关系

杨沫吴建新（通讯作者)赵贝

杨沫吴建新（通讯作者)赵贝

（大理学院基础医学院云南大理671000）

【摘要】近几年来，随着人们生活水平的提高，生活方式、饮食结构的改变阿尔茨海默病与糖尿病脑病已成为影响我们人类健康的两大主要疾病。越来越受到人们的关注，而很多研究证明雌激素与二者关系密切，因此这篇文章对雌激素与阿尔茨海默病与糖尿病脑病之间的关系作一综述，以探讨它们之间的相互关系！

【关键词】阿尔茨海默病糖尿病雌激素淀粉样β蛋白氧化应激

【中图分类号】R459.1【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2014）05-0388-02

TherelationshipofAlzheimer、diabetesencephalopathywithestrogen

YANGMoWUJianxinZHAOBei

(Pre-clinnicalCollege,DaliUniversity,Dali,Yunnan671000)

【Abstract】Inrecentyears,withtheimprovementofpeople'slivingstandard,lifestyledietanddietarystructureschanges.Alzheimer'sdiseaseanddiabetesencephalopathyhasbecometwomaindiseasesaffectourhumanhealth.Moreandmoregettheattentionofpeople,andmanystudieshaveshownthatestrogenisclosetoboth,andthereforethisarticleofestrogenandalzheimer'sdiseaseandtherelationshipbetweenthediabeticencephalopathysummarized,inordertoinvestigatetherelationshipbetweenthem！

【Keywords】Alzheimerdiabetesdiseaseestrogenbeta-amyloidoxidativestress

雌激素是由主要来源于卵泡内膜细胞和卵泡颗粒细胞的一种女性激素，可分为两大类：一类为（类固醇激素）也就是我们通常说的雌激素另一种称为孕激素。它具有多种对女性有益的作用，另外有研究表明其在蛋白质代谢、骨骼的生长、心血管疾病，生殖系统、免疫系统、内分泌系统以及中枢神经系统中存在重要作用，目前对于雌激素的研究已经进入一个新的阶段，雌激素不再单单是一种维持女性第二性征的简单性激素，其已经作为多种药物应用于临床中。

1.阿尔茨海默病研究现状

阿尔茨海默病（Alzheimer，sDisease，AD）俗称老年痴呆，占痴呆（Dementia）发病总数的60%-80%，是一种致死性神经系统退行性病变[1]。综合近年来的统计资料，目前全世界AD患者约有2400-3000万人，且每年新增约460万新病例[2]。据调查估计，我国AD平均患病率为老年人口的4.8%左右[3,4]。我国的老年痴呆患者约有600-700万，且在65岁及以上老龄人口中增长速度惊人，大约每年增长5-7%[5]。基于我国人口构成比例和AD发生趋势的判断，今后几十年AD将成为严重的公共卫生负担。

AD的病理特征为：神经元数目减少、老年斑（sp）、神经元纤维缠结（NFT），海马椎体细胞颗粒空泡变性，血管淀粉样变等，而最常见的是老年斑明显增多。大量研究指出β-淀粉样蛋白（Aβ）是老年斑的核心物质，而神经纤维缠结Tau蛋白的过度磷酸化有关，另外基因突变，胆碱能系统神经元的丢失，炎症反应，自由基损伤和氧化应激，细胞的凋亡等都有参与阿尔茨海默病的病理过程与。临床表现为渐进性高级神经功能障碍，包括认知和记忆功能降低、语言功能减退、情绪精神障碍等，最终逐步丧失自理能力，严重威胁患者的生活质量[6]。

2.雌激素与阿尔茨海默病的关系

2.1雌激素的神经保护作用

有文献报道雌激素参与AD的神经保护作用，表现在雌激素可以调节淀粉样肽前体蛋白（amyloidprecursorprotein，APP）过程（β-淀粉样蛋白为APP的正常代谢产物），有研究发现细胞外给予雌二醇后可能增加了对APP的剪切作用从而减少了β-淀粉样蛋白的沉积，使β-淀粉样蛋白的降解酶增加或增加小胶质细胞吞噬毒性片段作用进而减少β-淀粉样蛋白的毒性。雌激素可以减少APP淀粉样过程?雌激素可以调节β-淀粉样蛋白的代谢?雌激素可以拮抗β-淀粉样蛋白的毒性。

2.2雌激素与神经纤维缠结

神经纤维缠结的主要成分为：高度磷酸化的微管相关tau蛋白。有研究表明雌激素可以通过激活P13-K途径和细胞分裂素蛋白激酶（MAPK）,使具有活性的糖原合酶激酶转化成为无活性的糖原合酶激酶，这样就减少tau蛋白的高度磷酸化，使神经元纤维缠结减少。

2.3雌激素与能量代谢

有文献报道：雌激素具有调节葡萄糖、大脑代谢及提高线粒体功能的功能，参与大脑的能量代谢，另外据报道在美国给绝经后的妇女补充雌激素后，阿尔茨海默病的发病率竟奇迹般地下降了54%。在一些特定的脑区尤其像前脑基底部和海马区的胆碱能神经元周围存在着大量高密度的雌激素受体（ER），有实验表明绝经后的女性在应用雌激素治疗后可以保持大脑的局部代谢，并可以预防代谢下降；在对应用雌激素的雌性大鼠脑线粒体蛋白质组的结果分析中发现：检测到的499种蛋白质与对照组的66种蛋白质表达出现2倍或两倍以上的变化，在这当中有28中蛋白质的表达增加、38种蛋白质表达减少；实验进一步表明雌激素可以促进正常海马神经元ATP的生成并能使经过β-淀粉样蛋白1-42处理后的海马神经元持续生成ATP[7]。

2.4雌激素可以调节中枢神经递质，抑制炎症反应和氧化应激

雌激素作为神经系统中的一种重要的信号分子，在促进神经生长发育、神经递质的合成及神经元的存活、轴突和髓鞘的再生过程中起着重要作用。如果长期缺乏雌激素会对基底前脑等富含胆碱能神经元的脑区的胆碱能神经元产生负面的影响，应用雌激素后可以增加乙酰胆碱水平和胆碱乙酰化转移酶的活性，从而减轻轻度认知功能下降；活化的小胶质细胞与星形胶质细胞能够分泌炎性细胞因子和介质，而β-淀粉样蛋白可以使小胶质细胞和星形胶质细胞活化，雌激素可以降低小胶质细胞的反应性，抑制炎症过程中的产物（NO、NO合酶、前列腺素E2等）从而减少胶质细胞的毒性减轻炎症反应[8]。

3.糖尿病脑病的研究进展

糖尿病是一种代谢性疾病，其主要特征为血糖升高。糖尿病可引起多种并发症[9，10]，有明确的研究表明，糖尿病所引起中枢神经系统并发症的主要特征是认知功能受损，同时伴有大脑结构、神经生理及神经精神等方面的病理性改变，这类疾病被称为“糖尿病脑病”其发病机制尚不明确。有文献指出雌激素可以通过多种途径对糖尿病脑病的发生、发展过程产生影响。

3.1雌激素与糖尿病脑病的关系

3.1.1很多学者认为，造成糖尿病认知功能下降的直接原因是脑血流灌注减低。一些研究还证实，雌激素的确能改善脑血流量，保护脑神经元和修复受损的神经元，雌激素改善脑血流量可能是通过影响大脑中的多种神经化学物质实现的像雌二醇可以使绝经后妇女大脑、小脑的血流量增加对大脑缺血部位起到保护作用。

3.1.2糖尿病患者体内糖、脂肪代谢紊乱，使机体组织或细胞内氧自由基生成增加，导致过量的活性氧簇在体内或细胞内蓄积，氧化/抗氧化失衡，促进氧化应激的发生。氧化应激水平增加会直接损害大脑海马和皮层的神经细胞。也有研究表明氧化应激还能够促进脑内Alzheimer样病变，如β-淀粉酶（Amyloidbeta，Aβ）生成增加和细胞内骨架相关蛋白Tau磷酸化加剧，最终导致神经元死亡和认知功能受损。有研究证明雌激素可以保持大脑局部的能量代谢，而雌激素替代疗法可以增加大脑皮质对葡萄糖的摄取及代谢，改善神经元的功能。有文献报道：雌激素可以通过阻止淀粉样前体蛋白裂解为β-淀粉样蛋白，使Tua蛋白磷酸化降低，减少有丝分裂的神经元降解，预防AD的发生[11]。

3.2雌激素与认知功能的关系

对糖尿病动物模型的研究发现：糖尿病导致的认知功能障碍可能是由于损害神经元Ca+的稳态，进而使神经发生退行性变，最终导致了神经元的功能障碍及细胞的死亡。而一系列的研究表明雌激素可以通过影响钙离子通道调节神经元的功能。海马触的可塑性改变与糖尿病脑病出现的认知功能障碍关系密切，多项研究表明雌激素可以调节突触的可塑性，并且没有性别差异。还有文献报道经过长期的雌二醇治疗可以使海马中盐皮质激素受体信使RNA的表达受到影响，并且指出给予醛固酮治疗可以使糖尿病大鼠的认知功能障碍得到改善。2型糖尿病病人血清中脑源性神经营养因子（BDNF）水平是显著降低的，大量研究显示雌激素可以促进雌性大鼠海马BDNF的表达。[12，13]

4.综上所述，我们可以得出AD与糖尿病导致的糖尿病脑病都与雌激素存在密切的联系，而也有研究表明AD与糖尿病之间存在着许多共同的发病基础。糖尿病造成糖代谢紊乱能够引起细胞内蛋白质糖基化修饰进而产生糖基化终末产物（AGEs）[14]，该类修饰的蛋白质对酶稳定，不易降解。聚集的AGEs和氧化应激的产生密切相关，不断聚集的AGEs通过诱导血管舒缩调节异常，增强氧化应激[15]。氧化应激的显著增加可对大脑海马和皮层的神经细胞产生直接损害，造成认知功能受损。氧化应激在AD的发病过程中发挥着重要作用。氧化应激能够导致细胞遭受DNA损伤，而ERK、p38在细胞DNA损伤后其活性出现上调，有文献报道在大鼠皮质神经元中，雌激素能够通过降低ERK的活性以抵抗氧化应激引起的细胞毒性作用。

5.总结

AD与糖尿病脑病在临床表现上表现十分类似，并且与雌激素之间存在密切的关系，雌激素治疗可能有利于二者的治疗，糖尿病脑病的治疗上边在控制血糖的基础上加上雌激素治疗以改善脑细胞功能可能对改善其症状有十分重要的作用！

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