乌头类药物抗肿瘤作用研究

乌头类药物抗肿瘤作用研究

舒鹤1牛学才2贾恩礼1

舒鹤1牛学才2贾恩礼1

（1济南军区疾病预防控制中心山东济南250014)

(2济南市第四人民医院山东济南250031）

【中图分类号】R285.5【文献标识码】B【文章编号】1672-5085(2009)18-0258-02

恶性肿瘤是当前危害人类健康的主要疾病之一。尽管发达国家肿瘤的发病率已经以每年2%左右下降，而我国肿瘤的发病率仍逐年上升。2007年我国卫生部公布城乡居民恶性肿瘤为死亡原因之首，严重威胁人民的健康和生命。虽然近半个世纪以来，恶性肿瘤的治疗取得了极大的进展，但现代医学仍面临着严峻的考验。

传统中医药抗肿瘤治疗是一种我国特有的治疗方法，中医药治疗肿瘤的理论基础和应用的药物与西医药有着极大的不同，中医中药抗癌抑制使医学界引人注目的课题。中医理论“寒凝血脉”是恶性肿瘤，特别是耐药性肿瘤的发病机制之一。多年来临床实践中证实，具有“温阳散结”功效的乌头等的合理临床应用能改善患者临床症状，提高患者生活质量，稳定肿瘤病灶，提高临床缓解率。20世纪80年代开始多个单位对含乌头为主的中药制剂进行了系统的实验室及临床研究应用，结果表明乌头制剂有抗肿瘤效应。

1乌头类药物抗肿瘤作用的动物及临床研究

1980年前后，主要包括生附子、生川乌头、生南星等的含乌头的复方三生注射液开始用于抗肿瘤研究。实验研究表明其对小鼠Lewis肺癌、艾氏腹水癌、小鼠肝癌、人肺癌、胃癌、肝癌有抑制作用，在人胃癌实验中似有逆转现象[1-4]，1987年曾昭贤等[5]应用同位素标记前体掺入法探讨其机理，发现其对小鼠肝癌细胞生物大分子合成有抑制作用，尤其对DNA、RNA合成抑制作用较强，其作用为可逆性，但对外周血淋巴细胞酸性非特异性酯酶阳性率、淋巴细胞转化率、血清IgG及溶菌酶含量等免疫功能无影响，故认为抑瘤机制主要是抑制细胞生长及核酸代谢。随后，华西医科大学附属一院等6个临床单位应用复方三生注射液治疗晚期肺癌166例，缓解稳定率60%～70%，并明显缓解症状[2-3]。复方三生注射液于1986年通过技术鉴定。另一种含乌头的中药制剂乌头注射液（主要成分为乌头）也于70－80年代末期在北京、福建、山东等地开展了较为系统的临床研究，主要用于治疗胃癌、肝癌，结果发现个别病例肿块缩小[6-9]，病人的疼痛减轻，生命延长，总有效率40%～60%。90年代王景毅[10]等报道，应用乌头注射液治疗肝癌10例，部分缓解2例，轻度消退5例，并发现对肝功能、血象无明显影响。另据研究，含乌头制剂还有增加化疗、放疗、介入治疗、手术等疗效的作用。王纯等[11]采用斑蝥刺激皮泡法检测巨噬细胞吞噬率（PR）及吞噬指数（PI），比较2组间巨噬细胞功能（MPF）情况，结果治疗组PR及PI均高于对照组，表明化疗患者同时应用乌头注射液可提高巨噬细胞功能，增强免疫力。近年，雷桂华[12]等的临床研究也得出乌头注射液可增强放疗化疗效果的作用，研究中，接受乌头注射液+化疗治疗患者较单纯化疗组生活质量明显提高，包括体质量、Karnofsky评分的提高、厌食和乏力的改善，其分别为80%、80%、93%、67%，而单纯化疗组分别为10%、27%、10%、18%，两者间差异均有统计学意义；疼痛缓解率也有明显提高，分别为85%、40%，两者间差异均有统计学意义（P<0.05）。另外，王华灵等[13]应用乌头注射液肌注治疗多种癌症疼痛，总有效率79.76%，疗效与用药剂量正相关，且对隐痛、胀痛、钝痛疗效优于刺通、绞痛、锐痛，消化道肿瘤疗效最好。乌头注射液的抗癌研究于1983年6月在山东泰安进行过学术鉴定,但病种仅限于消化道肿瘤,有待扩大瘤谱,积累更多的病例。

2乌头类药物抗肿瘤作用的有效成分研究

近年国际国内对中药的研究逐渐提出中药的“国际化”“标准化”“科学化”原则。目前对乌头制剂的研究还多停留在复方制剂水平上，不明确其有效活性成分就无法进一步研究其具体的作用机理，这也是阻碍中药走向世界赢得世界认可的一个重要的瓶颈。所以，就要求准确找出乌头中抗肿瘤活性有效成分，用现代分子生物学语言来阐释中药的作用机理，向国际社会展示中药的内涵。

乌头碱是乌头的主要成分也是研究最多的乌头中提取到的具有抗癌作用的成分。过去对乌头碱的研究多集中在其对心肌细胞及心血管系统作用方面,与肿瘤相关研究报道很少。马健等[14]发现以皮质酮造模的阳虚模型小鼠腹腔巨噬细胞Ia抗原表达明显低于正常对照组，腹腔注射乌头碱能提高其腹腔巨噬细胞Ia抗原表达。林妮等[15]报道刺乌头碱对小鼠抗肝癌作用的研究：每只小鼠腋窝皮下接种肝癌，24h后肌肉注射乌头碱，连续给药10d。结果发现乌头碱4mg（Kg·d）、2mg（Kg·d）和1mg（Kg·d）时对小鼠肝癌抑瘤率分别为24.46%～47.65%、11.25%～53.09%和22.61%～48.85%。结论为乌头碱对小鼠肝癌有一定抗肝癌作用。最近有研究[16-19]以耐药性人口腔鳞状上皮癌细胞（KBv200）为研究对象，采用细胞体外孵育技术测定乌头碱的抗癌效果，发现乌头碱对KBv200细胞生长抑制作用较小，半数生长抑制浓度（IC50）为224.91μg/mL；不同浓度的乌头碱能够增加长春新碱（VCR）对KBv200细胞杀伤的敏感性，12.5μg/mL与6.25μg/mL浓度的乌头碱与VCR伍用时，VCR的IC50分别为0.2715μg/mL与0.9185μg/mL，逆转倍数分别为8.9倍与2.64倍；因而认为乌头碱无明显细胞毒作用，但具有逆转肿瘤细胞多药耐药作用，能增加化疗药物的敏感性，其后应用组化方法及基因芯片技术研究发现乌头碱可下调Pgp蛋白，影响细胞凋亡相关基因和MAPK信号传导系统最后作用于Mdr1基因的表达而逆转肿瘤细胞多药耐药，值得进行深入研究。上海第二医学院瑞金医院以艾氏腹水癌EAC和S180为测试对象(3批小鼠)，发现乌头碱对EAC无抑制作用,但腹腔内注入乌头碱对S180有显著抑瘤作用，抑瘤率达57%，与对照组比较有统计学意义(P<0.01)。中国中医研究院广安门医院报道，乌头碱对小鼠前胃FC和小鼠S180瘤重抑制率分别为34.9%和46%[9]。乌头碱还可抑制Lewis肺癌自发转移。

目前,普遍认为困扰乌头用于临床的关键是其具有明显的毒性,难以掌握适当的临床用量。另外，多大剂量可作为恶性肿瘤的治疗也是需要进行基础与临床研究的问题。日本学者研究表明，小鼠皮下、腹腔、静脉注射及灌胃乌头碱LD50分别为0.27、0.38、0.12、1.8mg/kg，显然所需剂量超过了人所能承受的剂量。在另一项实验中经过换算得到每人每天就需要服用90g乌头才能达到抑制肿瘤生长作用，显然超过了正常用药剂量[20]。因此,乌头碱及乌头及用于治疗恶性肿瘤尚需通过基础性实验进一步探索。

参考文献

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