4-三异丙基硅基-1,3-丁二炔的合成

(整期优先)网络出版时间:2013-12-22
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4-三异丙基硅基-1,3-丁二炔的合成

刘羽宋钰曾靖

宋华1韦思平2王钦1(通讯作者)

(1泸州医学院药学院药物化学教研室四川泸州646000)

(2泸州医学院药品与功能性食品研究中心四川泸州646000)

【摘要】在氢氧化钾条件下2-甲基3-丁炔-2-醇和溴发生反应,生成4-溴-2-甲基-3-丁炔-2醇(化合物1),然后在丁胺条件下和4-三异丙基硅基-1,3-丁二炔,过量的三异丙基硅基乙炔和1反应生成2-甲基-6-(三异丙基硅基)-3,5二炔-2-醇(化合物2),化合物2以苯作为溶剂,加热回流生成4-三异丙基硅基-1,3-丁二炔(化合物3)。通过1HNMR,13CNMR,UV等手段对产物进行了表征.

【关键词】人参炔醇4-三异丙基硅基-1,3-丁二炔合成

【中图分类号】R914【文献标识码】A【文章编号】2095-1752(2013)17-0132-02

阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease,AD)即所谓的老年痴呆症。是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病,临床表现为认知和记忆功能不断恶化,日常生活能力进行性减退,并有各种神经精神症状和行为障碍,经解剖发现,患者脑中有广泛的神经元纤维缠结,轴突缠结形成老年斑。老年斑中含有坏死的神经细胞碎片、铝、异常的蛋白,阿尔茨海默病患者脑内β–淀粉样蛋白过度积聚。目前公认的发病机制主要有两种:⒈由于淀粉样前蛋白的异常导致蛋白成分漏出细胞膜,导致神经元纤维缠结和细胞死亡,基因位于21号染色体。⒉与载脂蛋白E(APO-E4)的基因有关,APO-E4的增多能对抗APO-E2或APO-E3的功能。APO-E4使神经细胞膜的稳定性降低,导致神经元纤维缠结和细胞死亡。APO-基因纯合子比杂合子患病几率高。

随着人们生活水平的提高和人口老龄化的加剧,AD为代表的大脑神经退行性疾病已成为仅次于心血管疾病、恶性肿瘤和中风之后的主要致死疾病,给患者和社会造成严重的负担。因此,解析神经退行性疾病的发病机理以及寻找此类疾病的治疗策略已经成为神经科学研究领域的热点之一[1]。

人参炔醇(panaxynol)又名镰叶芹醇(falcarinol),是聚乙炔醇类(polyacetylenes)化合物中的一种,在植物界中分布甚广。据报道[2],人参炔醇主要分布在五加科(Araliaceae)、伞形科(Umbelliferae)、菊科(Compositae)、桔梗科(Campanulaceae)、海桐花科(Pittosporaceae)、木犀科(Oleaceae)、檀香科(Santalaceae)植物中,具有抗癌、抗细菌、抗真菌和神经细胞保护等功能对治疗AD具有一定的作用[3]。由于人参炔醇为手性化合物,合成难度大,目前主要从天然产物中提取。但天然产物中含量极低,资源浪费大,使得化学合成人参炔三醇成为一种必然的趋势。人参炔醇的研究起步较晚,从20世纪60年代中期开始逐步受到重视[4],因此具有很大的开发潜力。4-三异丙基硅基-1,3-丁二炔为人参炔醇全合成中的关键底物,本文将找出一种高产率,高纯度的合成方法。

1仪器和试剂

BrukerDPX400核磁共振仪;ZF-1型三用紫外分析仪等,2-甲基3-丁炔乙醇(99%,AlfaAesar公司),三异丙基硅基乙炔,丁胺,溴,氯化亚铜等均为市售化学纯试剂,所用溶剂均为分析纯试剂。

2合成路线

3合成实验

反应1:4-Bromo-2-methyl-3-butyn-2-ol(化合物1)的合成预先配置200mL15%的KOH(30g,0.537mol,5.2equiv)溶液,装入500mL的双颈瓶中,在冰浴下冷却,缓慢加入Br2(5mL,0.095mol,0.73equiv),溶液变为黄褐色,15min后恒压滴液漏斗缓慢滴加2-甲基3-丁炔-2-醇(10mL,0.103mol,1equiv),反应15min后溶液颜色逐渐褪去,在冰浴下反应50min左右,停止反应恢复至室温,用TCL检测,用乙醚(4×45mL)萃取,再用饱和盐水洗涤合并有机相,无水硫酸镁干燥过夜,布氏漏斗过滤,40℃真空浓缩。200-300目的硅胶为填料,石油醚/乙酸乙酯12:1为流动相,得黄色油状物质10.5g左右,产率88%。1HNMR(CDCl3,400MHz):2.06(s,1H),1.52(s,6H)。

反应22-Methyl-6-(triisopropylsilyl)hexa-3,5-diyn-2-ol(化合物2)的合成[5]向配有90mL30%的丁胺溶液的250mL的双颈瓶里中加入CuCl(63mg,0.64mmol,0.02equiv),加入一点盐酸羟胺,溶液变为蓝绿色。然后加入三异丙基硅基乙炔(7.5g,38.4mmol,1.3equiv),和4-溴-2-甲基-3-丁炔-2醇(5.1g,32mmol,1equiv)。反应在冰浴下进行,35分钟后溶液变为橘红色,反应完后用TCL检测,停止反应,用乙醚(4×30mL)萃取有机相,40mL饱和盐水洗涤合并有机相,无水硫酸镁干燥过夜,布氏漏斗过滤,40℃真空浓缩,200-300目的硅胶为填料,石油醚/乙酸乙酯20:1为流动相过柱,得黄色物质6.70g,产率89%1HNMR(CDCl3,400MHz):1.98(brs,1H),1.54(s,6H),1.08(s,21H).

反应34-Triisopropylsilyl-1,3-butadiyne(化合物3)的合成.

向400mL的苯中加入(2.0g,7.56mmol,1equiv)2-甲基-6-(三异丙基硅基)-3,5二炔-2-醇。在溶液中加KOH(1.5g,25.6mmol,3.8equiv)粉末,在N2下80℃加热3.5h,在N2下冷却到室温,反应完后用TCL检测,布氏漏斗过滤,35℃真空浓缩。300-400目的硅胶为填料,正戊烷流动相过柱,产物1.61g,产率为90%。

1HNMR(CDCl3,400MHz):.07(s,1H),1.09(s,21H)13CNMR(CDCl3,100MHz):89.1,82.1,68.7,65.6,18.6,11.3.

4讨论

1.化合物1的合成:首先Br2和过量的KOH在冰浴下反应生成溴离子,Br2具有挥发性和毒性,需要在冰浴下进行,然后溴离子和2-甲基3-丁炔-2-醇发生亲核取代反应,反应30min左右,让反应充分反应,由于溴离子反应当量相对于2-甲基3-丁炔-2-醇多,2-甲基3-丁炔-2-醇充分反应完全,所以产率高,2-甲基3-丁炔-2-醇和化合物1极性相差不大(图一),没有底物2-甲基3-丁炔-2-醇易过柱分离。

2.化合物2的生成:丁胺溶液里加入CuCl和一点盐酸羟胺,溶液变为蓝绿色。然后加入三异丙基硅基乙炔(1.3equiv),和4-溴-2-甲基-3-丁炔-2醇(1equiv)反应35min后变为橘红色,首先三异丙基硅基起到一个保护炔烃末端的作用,CuCl在反应中做催化剂,而盐酸羟胺则防止CuCl的氧化,该反应对底物敏感,(化合物1)上连有羟烷基可促进偶联反应的进行,通过Cadiot–Chodkiewicz偶联完成化学反应,虽然可以由2-甲基3-丁炔-2-醇和三异丙基硅基乙炔在有机金属镍的催化下一步反应,但对此反应不适合,产率低且消耗过多资源,化合物2的合成只能通过溴的取代,再发生亲核取代反应生成(化合物2)。

3.化合物3的生成:由于化合物3极性小,分离过柱时正戊烷为流动相,此反应为Favorski(法沃斯基)逆反应。

5结果

(1)本课题组参照文献从价格便宜的商品化学材料2-甲基-3-丁炔-2-醇和三异丙基硅基乙炔出发,经过亲核取代和Cadiot–Chodkiewicz偶联反应最后通过Favorski(法沃斯基)逆反应,通过对实验过程中实验条件如温度,底物的比例,反应时间等的优化成功获得化合物3,本合成路线具有反应步骤较短,操作简单方便,且产率高的优点。

参考文献

[1]SongYu,WeiZheng,NaXin,Zhi-HongChi,Nai-QianWang,andZhan-YouWang.CurcuminPreventsdoPaminergicneuronaldeaththroughinhibi_tionofThec-JunN-terminalkinasePathway.RejuvenationRes.20-10;13(1):55-64.(IF=5.008)

[2]段贤春,汪永忠等.人参炔醇研究进展[J].安徽医药,2008,1:1-2.

[3]徐璐,赖红.人参皂苷Rg1、Rb1与阿尔茨海默病[J].日本医学介绍,2007,28(8):382-384.

[4]夏伦祝,汪永衷等.人参炔醇对氧糖剥夺神经细胞损伤的保护作用[J].中国实验方剂学杂志,2011;16(17):180-183.

[5]BarryM.Trost,*VincentS.Chan,EnantioselectiveProPhenol-Catalyzedof1,3-Di-ynestoAldehydestoGenerateSyntheticallyVersatileBuildingBlocksandDiyneNa-turalProducts[J].AmericanChemicalSociety2009;10(12).