七氟醚对学习记忆的相关基因NR2B的影响

七氟醚对学习记忆的相关基因NR2B的影响

涂仁书

涂仁书(江苏省常州市武进人民医院麻醉科江苏常州213002)

【摘要】随着学习记忆机制越来越受到人们的广泛关注，人们发现七氟醚麻醉药对动物空间学习和记忆的能力影响持久。NMDA受体其中的NR2B亚基被命名为聪明基因，在成熟神经元的长时程增强活动中有着重要作用，它与学习记忆能力的关系密不可分。

【关键词】七氟醚NR2B亚基LTP学习记忆突出可塑性。

学习和记忆的基础是突出可塑性，它在人类的认知过程中起着重要的作用。越来越多的人发现，术后认知功能障碍（POCD）的产生与使用吸入麻醉药物有关。七氟醚(sevoflurane)，化学名为1，1，1，3，3，3．六氟-2-氟甲氧基丙烷,其最低肺泡有效浓度在成人为1.71％。N-甲基-D天冬氨酸(NMDA)受体是兴奋性氨基酸受体之一，在学习记忆中扮演着非常重要的角色。而其中的NR2B亚基更是NMDA受体发挥作用不可或缺的亚基之一，被命名为聪明基因，以多种不同的方式影响着突出可塑性，与学习记忆的联系紧密，越来越收到人们的广泛关注。七氟醚可以抑制N-甲基-D天冬氨酸(NMDA)受体而发挥麻醉作用[1]。这是七氟醚影响学习记忆能力的其中一种中枢机制。

1.七氟醚和NR2B亚基

七氟醚是一种较新的吸人麻醉药，1968年由Regan合成，1971年Willin等最先报道并于1975年对其理化性质、药理作用及毒理学进行了评定。其血，气分配系数为0.63，较现有的任何其它吸入性全麻药更为理想，油，气分配系数为42，在同类麻醉药中为最低。由于血液溶解度低、诱导快、苏醒快,麻醉时不增加脑血流量，颅内压增加不明显，脑耗氧量下降，组织溶解性较低，化学性质较稳定，在体内代谢相对较低。近年来越来越多地应用于临床[2]。NMDA受体是中枢神经系统的主要的兴奋性氨基酸受体之一，在突触可塑性，LTP的产生，学习记忆等神经系统中起着重要的调节作用[3]。完整的有功能的NMDA受体必须有NR2B亚基组成。NR2B亚基由1456个氨基酸序列构成，相对分子量为170000-180000。它是一种跨膜蛋白，主要存在于突触后膜上。NR2B亚基在胞外存在N末端信号肽和4个跨膜区域(M1一M4)，其中M2是一个面向胞质向膜内反折的膜襻区，形成离子通道的内壁，其中第589位天冬氨酸残基决定着NMDA受体离子通道对Ca+的通透性。NR2B亚单位广泛分布于中枢神经系统，以海马、大脑皮质、小脑最为丰富，其次在丘脑、脊髓等也有分布。Sun等人通过RT-PCR方法研究发现，NR2B在前脑，尤其是皮质区则大量的分布。Goble[4]发现它的表达分布量为：皮质>嗅球>海马>纹状体>上丘脑>脑干>视网膜>小脑>下丘脑。

2.七氟醚麻醉药对学习记忆的影响

术后认知功能障碍（postoperativecognitivedysfuetion，POCD）是老年人术后出现的中枢神经系统并发症之一。临床实验中发现[5]，反复吸入七氟醚会导致老年大鼠的术后认知功能障碍。而动物实验中，也有研究表明，脑室注射七氟醚麻醉，老年大鼠水迷宫训练成绩显著下降，逃避潜伏期延长，说明七氟醚麻醉与老年大鼠远期认知功能下降相关。而对于孕期的影响，国内何莹等人[6]也利用Morris水迷宫研究发现孕晚期高浓度使用七氟烷麻醉6h会导致仔鼠学习记忆功能降低，并且持续到成熟期。

已知的七氟醚对学习记忆能力影响的分子生物学机制是多种多样的。包括促进神经细胞的凋亡，抑制长时程增强，影响神经递质和受体等。动物实验中发现七氟醚会破坏胆碱能神经传递及抑制海马突触的长时程增强而导致小鼠记忆障碍和大脑神经元的损伤[7]。已知β-淀粉样蛋白的沉淀会导致进行性记忆功能受损，认知功能紊乱及行为状况改变，而大量的研究[8,9]也已表明了七氟醚可以促进β-淀粉样蛋白的寡聚化和纤维体形成，从而影响学习记忆能力。同时，七氟醚可引发细胞色素C释放和促凋亡蛋白Bax水平升高，抗凋亡蛋白Bct-a水平降低[10]，七氟醚还可以降低Na-K-ATP酶活性，影响神经递质的释放和传导功能，引起行为学改变[11]。

3.NR2B基因与学习记忆的相关性

NR2B在学习记忆中的作用非常关键,甚被命名为“聪明基因”,“记忆基因”,NR2B在突触信号传导中起着重要的作用，也与一些中枢神经系统疾病有着密切的关系。大量的研究表明使用NMDA受体NR2B亚基拮抗剂，能够有效的治疗一些神经退行性病变如中风，帕金森，癫痫，疼痛等，说明NMDA受体的NR2B亚基与一些中枢神经系统的疾病紧密相关。学习和记忆的神经基础是神经元之间的连接，即突触可塑性。突触后长时程增强(1ongtermpotentiation，LTP)和长时程抑制（longtermdepression，LTD)是神经细胞突触可塑性的两种主要特征，是海马记忆形成过程中的可能机制[12]。Wilson[13]等人用选择性基因敲除技术敲除海马CA1区的椎体细胞的NMDAR受体的基因，缺少了NMDA受体通道的电流，这种小鼠的空间学习记忆能力明显的减弱。前额叶NR2B亚基的表达上调后，也可以使NMDA受体介导的LTP增强，从而提高前额叶脑区的学习记忆能力。而通过表达NMDA受体亚型NR2B，则在易化LTP的同时，增强小鼠的学习记忆能力。相反，敲除NR2B基因后，小鼠记忆能力下降。通过转染NR2B基因细胞可使大鼠记忆能力明显增强,而同时学习训练也可以提高NR2B通道蛋白的磷酸化程度[14]。但当谷氨酸大量释放后，NR2B在结合了激活的NMDA受体后，通过NMDA受体激活Ca+通道，Ca内流增加，导致Ca+超载。Ca+超载通过一系列激活蛋白激酶C，磷脂酶，核算内切酶，细胞色素C，凋亡因子等作用，而导致神经元坏死或凋亡，使用选择性NR2B亚基拮抗剂艾芬地尔后则可出现明显的神经保护作用。

4.七氟醚影响NR2B亚基的机制

有研究发现，七氟醚可通过抑制NMDA受体发挥麻醉效应,同时可阻断突触后胆碱神经元的突触传递及抑制海马突触的长时程增强[15]，从而影响学习记忆。临床使用七氟醚的患者，停药后意识能快速恢复，然而，CriswellHE[16]等人发现，吸入高浓度的七氟醚可在短时间内使NMDA受体NR2B亚基过度表达，导致钙离子内流，产生大量的氧自由基而损伤神经细胞。这就说明了NR2B受体是属于七氟醚吸入麻醉药的中枢作用靶点之一。较低浓度时这种作用并不明显，提示七氟醚对NMDA受体功能呈剂量依赖性抑制作用。

5.展望

综上所述，NR2B基因与学习记忆能力密切相关，通过研究七氟醚麻醉药对NR2B基因的作用机制，可以探讨七氟醚对学习记忆能力的影响机制，从而为临床上使用七氟醚吸入麻醉而提供更好的理论依据。

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