急性淋巴细胞白血病大剂量甲氨蝶呤化疗中护肝药物应用的必要性研究

急性淋巴细胞白血病大剂量甲氨蝶呤化疗中护肝药物应用的必要性研究

黄闪刘炜

黄闪刘炜

（郑州市儿童医院血液肿瘤科河南郑州450000）

【摘要】目的：研究急性淋巴细胞白血病大剂量甲氨蝶呤化疗中护肝药物应用的必要性。方法：收集本院2012年1月～2015年1月4年间156例在本院给予大剂量甲氨蝶呤化疗患儿化疗期间ALT、AST、ALP、TBA、TBil等肝酶的变化，按化疗初即给予护肝药物和不给予护肝药物分为两组，研究两组患儿化疗后转氨酶的转归。结果：两组患儿化疗后ALT、AST、ALP、TBA、TBil等肝酶的变化无明显统计学差异（P>0.05）。结论：急性淋巴细胞白血病大剂量甲氨蝶呤化疗期间给予护肝药物治疗不能明显降低化疗药物肝损害程度，因此大剂量甲氨蝶呤化疗可不常规给予护肝药物治疗。

【关键词】甲氨蝶呤；急性淋巴细胞白血病；儿童；肝功能

【中图分类号】R575【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2016）21-0046-03

Clinicalstudiesofthenecessityofapplicationoflumpdrugsofhigh-dosemethotrexateonliverinchildrenwithacutelymphoblasticleukemiaHuangshan,Liuwei.DepartmentofHematologyandOncology,Children’sHospitalofZhengzhouCity,He’nanProvince,Zhengzhou450000,China

【Abstract】ObjectiveTostudythenecessityofapplicationoflumpdrugsofhigh-dosemethotrexateonliverinchildrenwithacutelymphoblasticleukemia.MethodsFromJan2012toJan2015,156hospitalizedchildrenwithacutelymphoblasticleumiawereenrolledinthestudyandpidedintotwogroups:protectliverofthebeginningofthechemotherapy(76cases)andnoprotectliverofthebeginningofthechemotherapy(80cases),tiostudytheviriationofthefunctionofliverbetweenthepreandpostchemotherapy.ResultsTherewerenoststisticaldifferencesbetweenthelevelsofALT、AST、ALP、γ-GTinbothgroupsatpostchemotherapy.ConclusionAcutelymphocyticleukemiaduringhigh-dosemethotrexatechemothrexatechemotherapytoprotectlivermedicinenotsignificantlyreducechemothereapydrugsliverdamagedegree,sothehigh-dosemrthotreatechemotherapyisnotnormaltoprotectlivermedicine.

【Keywords】Methotrexate;Acutelymphoblasticleumia;Children;liverfunction

大剂量甲氨蝶呤是目前联合化疗治疗急性淋巴细胞白血病方案的主要组成部分，主要用于预防中枢神经系统及睾丸白血病。个体间MTX存在较大的药物动力学及血药浓度存在较大差异，已有多项研究表明，大剂量甲氨蝶呤化疗可产生严重毒副作用，如肝、肾损害、皮肤黏膜损害、骨髓抑制、胃肠道反应以及与此相关的继发感染及出血等，同时剂量越大，患儿出现不良反应的几率就越大，需加大预防性保护药物剂量，增加患儿经济及心理负担。本研究总结120例ALL3-13岁患儿给予3g/m2大剂量MTX的血浓度及对患儿肝功能的影响，为临床治疗提供参考。

1.研究对象及方法

1.1病历入选标准

2011年1月至2015年1月在我院均经临床及实验室检查（骨髓细胞学，骨髓活检，流式，融合基因）确诊的急性淋巴细胞白血病住院患儿120例，其中男孩73例，女孩47例，年龄平均（18～70）月，患儿行标准诱导缓解后完全缓解，无中枢神经系统白血病及睾丸白血病证据，经血、尿、粪常规及肝肾功能检查基本正常，无感染症状及证据，给予HD-MTX+CF方案化疗。均给予MTX3g/m2剂量。急性淋巴细胞白血病的诊断标准根据文献[3]。

1.2给药方法

体表面积计算方法：

患儿体重<30kg（体重×0.035+0.1）

患儿体重>30kg（体重-30×0.02+1.05）

根据计算体表面积给予MTX3g/kg，待尿PH值为6-8开始给予总量的1/6在30分钟内静脉滴注，其余5/6量于23.5小时均匀泵入，同时给予5%碳酸氢钠3～5ml/kg，总液体量为3000-4000ml/m2，MTX给药36小时后给予亚叶酸钙解救，1次量为15mg/m2,6小时给药1次，共8次，同时检测36小时、42小时甲氨蝶呤血清浓度，若42小时甲氨蝶呤血清浓度>1.0umol/L，则加量加倍解救，直至甲氨蝶呤血清浓度<0.1umol/L。

1.3分组

随机双盲分组：

A组：在给予甲氨蝶呤同时给予还原性谷胱甘肽1.5g/m2/d保肝治疗；

B组：在给予甲氨蝶呤仅给予水化、碱化治疗，不给予上述保肝药物治疗。

1.4检测指标

（1）临床症状和体征；（2）静脉泵入HD-MTX后36小时、42小时、72小时采集静脉血，检测MTX浓度，采用美国雅培公司生产的荧光偏振免疫分析仪级MTX试剂盒检测；（3）分别记录应用MTX前、MTX后第5天、MTX第10天患儿肝功能。

1.5统计学分析

应用统计学软件Sigmaplot10.0进行结果分析。采用两独立样本t-检验比较化疗前组之间肝功能及两组化疗后肝功能的差异。检验水准α=0.05。

2.结果

2.12组接受MTX治疗患儿各时间点血药浓度

由表1可见，静脉泵入MTX后36h、42h两组MTX浓度无明显差异

表12组患儿MTX给药剂量及浓度（umol/L）

*

2.2两组患儿化疗前、化疗后肝功能的比较

A、B两组化疗前各项肝功能指标比较无明显差异，见表2。AB两组化疗后第5天各项肝功能指标较化疗前存在不同程度的升高，但2组ALT、AST、ALP、γ-GT对比P>0.05，见表3。第10天AB组各项肝功指标较5天前均明显下降，2组ALT、AST、SLP、γ-GT对比P>0.05，见表4。同时除上述指标升高外，还存在胆汁酸及总胆红素不同程度的升高。

3.讨论

儿童的恶性血液系统肿瘤中，ALL位居首位，目前儿童ALL的治愈率可达75～85%，MTX是治疗儿童ALL的主要药物之一。

高浓度MTX因其能透过血脑屏障及血睾屏障，可以有效的预防中枢神经系统白血病及睾丸白血病。同时因其超过常规浓度多倍，不可避免的会造成多种不良反应，包括口腔黏膜、肛周黏膜损伤、全消化道损害、皮肤损害、肝功能、肾功能损害、全血细胞减少等，特别是肝脏，因其解毒功能的特殊性，更易造成药物性肝损害。

在药物引起的不良反应报道中，以肝功能ALT、AST指标异常升高最多见。同时患儿HD-MTX代谢存在明显的个体差异，报道显示可能与患儿体重偏重、体型偏胖、化疗期间进食少、呕吐、尿少相关，同时患儿化疗后甲氨蝶呤浓度测定与肝损害明显相关，研究显示：42小时甲氨蝶呤浓度>1umol/L时，ALT、AST明显增高，同时存在总胆红素及间接胆红素的明显增高。但72小时后随着甲氨蝶呤浓度的降低，升高的肝功能逐渐下降至正常。本研究对2组应用大剂量HD-MTX化前、化疗后肝功能组内比较，结果显示：大剂量MTX（3g/m2）化疗后72小时存在明显肝功能损害，在42小时甲氨蝶呤浓度恢复正常的情况下，10天后，（246/300）大部分可降至正常，（15/300）仍高于正常，但异常数值已无需加用保肝药物治疗，（2/300）肝酶仍明显增高，需加用保肝药物治疗。

目前为止，大剂量甲氨蝶呤应用期间，保肝药物应用与否，仍没有统一的结论。本项观察总结了本院2011.01-2015.01期间在本院治疗的急性白血病规范给予大剂量甲氨蝶呤化疗患儿156例显示，大剂量甲氨蝶呤应用期间，在42小时甲氨蝶呤浓度恢复正常的情况下，同时应用保肝药物治疗，患儿肝功各项指标的变化与大剂量甲氨蝶呤应用期间不同时给予保肝药物治疗，患儿肝功各项指标的变化差异无统计学意义。该结论与相关研究不符。

综上所述，大剂量甲氨蝶呤化疗期间肝功能损害与是否常规应用保肝药物治疗无明显相关性，同时应用保肝药物加重肝脏负担及患儿经济负担，故大剂量甲氨蝶呤（3g/m2）化疗期间若42小时甲氨蝶呤浓度<0.1umol/L可不常规给予保肝药物治疗。

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