细胞因子诱导的杀伤细胞治疗肾细胞癌的研究进展

细胞因子诱导的杀伤细胞治疗肾细胞癌的研究进展

卢龙涛1许瑞瑞2

1.潍坊市中医院中心实验室山东潍坊261041；

2.潍坊学院生物与农业工程学院，山东省高校生物化学与分子生物学重点实验室山东潍坊261061

【摘要】肾细胞癌在成人恶性肿瘤中所占的比例大约为3%，放疗、激素治疗、放疗等传统的治疗手段对转移性肾癌的治疗效果很差。细胞因子诱导的杀伤细胞是从人外周血分离制备的单个核细胞加入INF-γ、IL2、抗CD3单克隆抗体共同培养得到的具有肿瘤杀伤活性的T细胞，具有低毒性，副作用小，没有MHC限制性，可以配合传统的手术治疗、放化疗、IL-2/IFN-α来提高肾癌患者治疗的有效性。

【关键词】肾细胞癌；细胞因子诱导的杀伤细胞；细胞免疫

1、肾细胞癌及目前治疗策略

肾细胞癌在成人恶性肿瘤中所占的比例大约为3%。转移性肾细胞癌预后非常差，总生存期为12个月，5年生存率不到10%。肾细胞癌可分为3种主要亚型，透明细胞性肾癌是主要亚型，约占70-80%，除透明性细胞肾癌外，乳头状肾癌占10-15%，嫌色细胞癌占5%是肾细胞癌的另两种亚型。

肾癌的首选治疗方案是手术。放疗、激素治疗、放疗等传统的治疗手段对转移性肾癌的治疗效果很差。白细胞介素2联合干扰素α的靶向治疗成为转移性肾癌的一线治疗方案。在不考虑药物毒性的情况下，无论是静脉给药还是皮下给药，高剂量白细胞介素2治疗的响应率优于低剂量白细胞介素2治疗。在有选择的肾癌患者治疗中，经过高剂量的白细胞介素2治疗可以达到持续性完全缓解。皮下注射白细胞介素12（IL12）可以诱导肿瘤退化，患者还具有相对良好的耐受性。对白细胞介素2治疗失败的患者，白细胞介素12也可以使患者肿瘤退化或病情稳定，预示着这两种细胞因子不同的作用机制。同时，低剂量的IL2和IL12都可以产生使患者临床响应并具有很好的耐受性。

2、细胞因子诱导的杀伤细胞

细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokmeinducedkillercells，CIK）是从人外周血分离制备的单个核细胞加入INF-γ、IL2、抗CD3单克隆抗体共同培养得到的具有肿瘤杀伤活性的T细胞。

经过14天培养后，37.7%的细胞成为CD3+CD8+CD56+细胞，这种细胞被称为自然杀伤T细胞，是CIK细胞发挥细胞毒性杀伤肿瘤的主要细胞群体。有趣的是，这种CD3+CD8+CD56+细胞来源于CD3+CD8+CD56-细胞，而不是CD3+CD56+细胞。这种细胞没有MHC限制性，可以广谱杀灭肿瘤细胞，通过穿孔蛋白的释放使肿瘤细胞裂解而不是使肿瘤细胞凋亡。CIK细胞的细胞毒性依赖于NKG2D的识别和信号释放，其中培养期间加入高剂量的IL2会使NKG2D配体蛋白DAP10高表达，而低剂量的IL2不会使DAP10表达，也不能使细胞溶解。

CIK细胞是治疗肿瘤非常有效的细胞毒性细胞，在肿瘤治疗中有很大的潜力，它无MHC限制性的细胞毒性、高细胞增殖率、对耐药肿瘤细胞株具有高活性、即使在低细胞数目下也具有很高的细胞毒性。

3、CIK细胞治疗肾细胞癌的临床研究

Schmidt-Wolf在1999年首次将自体CIK细胞应用于癌症治疗的临床研究。此研究中有1名肾癌患者、7名结直肠癌患者、2名淋巴瘤患者静脉回输IL-2基因转染的自体CIK细胞，首个疗程静脉回输转染IL-2基因的自体CIK细胞5次，3个星期后，进行第二个疗程的5次转染IL-2基因的或未转染的自体CIK细胞静脉回输。经过治疗后，1名患者达到完全缓解（CR），肿瘤完全消失达到4星期以上；3名患者治疗后病情稳定，6名患者病情进展。

Su等在2010对晚期肾癌患者进行了CIK细胞治疗临床研究，入组患者都进行了2个到3个疗程的自体CIK静脉回输治疗，每个疗程间隔3个星期。治疗过程中，只有轻微的、暂时的不良反应发生。经过治疗3例患者达到CR，肿瘤完全消失4周以上；1例患者达到PR（肿瘤大小缩小30%），有效率达25%；6例患者评价为SD，肿瘤部分缩小。

Liu等进行自体CIK细胞治疗晚期肾细胞癌的研究，将148名晚期肾癌患者随机分组，组1有74例患者，用自体CIK静脉回输治疗；组2有74例患者，用IL-2/IFN-α治疗。治疗2个月后，用RECIST标准对治疗效果进行评估，接受自体CIK细胞治疗的组1患者有13例达到CR（18%），26例达到PR（35%），25例达到SD（34%），10例患者仍是PD（14%），总体响应率达53%；组2中，用IL-2/IFN-α治疗的总体响应率显著比组1低27%，5例患者达到CR（7%），15例患者PR（20%），25例患者SD（34%），29例患者PD（39%）。自体CIK细胞治疗组的无进展生存期和总生存期也明显高于IL-2/IFN-α治疗组。

4、CIK细胞治疗肾细胞癌的前景展望

CIK细胞治疗作为一种安全、有效的治疗肾细胞癌的手段，具有低毒性，副作用小，没有MHC限制性，可以配合传统的手术治疗、放化疗、IL-2/IFN-α来提高患者治疗的有效性。但是，目前CIK细胞的制备缺少统一的标准规范，合理有效治疗方案仍需要大量的临床研究。近来，IRCC成立，旨在收集CIK细胞治疗的临床数据，为CIK细胞治疗在临床的应用制定标准规范。

参考文献：

[1]J.A.GarciaandB.I.Rini，“Recentprogressinthemanagementofadvancedrenalcellcarcinoma，”CA—ACancerJournalforClinicians，vol.57，no.2，pp.112–125，2007.

[2]AmericanCancerSociety，CancerFacts&Figures2011，AmericanCancerSociety，Atlanta，Ga，USA.