药物性肝病的临床治疗研究

药物性肝病的临床治疗研究

王天游

黑龙江省哈尔滨市阿城区中医医院150300

【摘要】在全球所有药物不良反应中，药物性肝病的总发生率是3％～9％。在暴发性肝功能衰竭者中，药物所致者达25％，其病死率达50％以上。所以药物性肝病的及早诊治至关重要。本文旨在探讨需引起重视的药物性肝病及其临床治疗。

【关键词】药物性肝病；诊断；治疗

在全球所有药物不良反应中，药物性肝病的总发生率是3％～9％。在暴发性肝功能衰竭者中，药物所致者达25％，其病死率达50％以上[1]。实际上，亚临床型的药物性肝功能损害的发生率远比有症状或黄疸表现者为高，如中枢神经作用药（如氯丙嗪）、化学性药物（如异烟肼）和激素类（如同化雄激素）等，常可造成肝组织学和（或）生化改变，但无明显的临床表现。

1需引起重视的药物性肝病

1.1草药与药物性肝病

近年来西方国家也越来越多地使用草药特别是草药提取物治疗疾病，据估计即使是美国也有3％的成年人使用草药。许多草药不是作为药物而是作为保健品，可以在非处方柜台和保健品商店购买到，并未像化学药品一样进行严格的临床试验，这样一来对药物不良反应的监测带来困难。除此之外，对于名称、外形和用途相似的草药的疗效和安全性患者和医生之间也存在认识的混乱。由于前述的原因，草药所致的肝功能损害被忽视。和其他药物性肝病一样，在病因不清的急、慢性肝病患者都需追问服草药史，包括服用时间、合并用药等。常见的引起肝功能损害的草药包括：蒲草、薄荷类植物、紫珠草、斛寄生、黄芩、石蚕属、缬草、肉桂、麻黄、芍药根、龙胆根、兔耳根等，但单独应用未发现肝毒性[2]。在黄疸出现前的症状是非特异的，还需与肝脏原发疾病如病毒性肝炎鉴别，因为草药常用于肝病治疗。例如，蓟草能减少肝毒性，但常与一些具肝毒性的药物合用，要注意识别药物间相互作用。医生应告诉患者草药也可引起肝损伤，需咨询医生后方可服用。对于应用多种维生素和草药提取物的患者，医生应定期检查其成分及有无药物性肝病。

1.2化疗药物与药物性肝病

癌症患者的肝功能异常有许多原因。首先肝脏是实体瘤的常见转移部位，转移性肝癌常有肝功能异常，最后可致肝功能衰竭；其次，许多恶性肿瘤患者特别是血液肿瘤需输血和血制品，可能发生输血引起的病毒性肝炎而致肝功能异常，很难与化疗药物引起的肝功能损害区分开；最后，许多癌症患者同时接受多种药物治疗，这些都可致肝功能损害。虽然有这些复杂性，但应了解一些常见化疗药物的肝毒性，是否可逆，而且要知道许多化疗药物的肝毒性是与剂量相关的。与此相关的常见药物有：L-门冬酰胺酶、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、6-硫代嘌呤、光辉霉素。在骨髓移植和干细胞移植患者常用以下高剂量药物：白消安（busulfan）、环磷酰胺、足叶乙苷。这些药物可引起血管阻塞性肝病（veno-occlusivedisease，VOD），发病率高达20％，其中50％的VOD是致命的。VOD的表现与Budd-Chiari综合征（布-卡综合征）相似[3]。对于原有肝功能损害的癌症患者进行化疗，调整药物剂量很重要。这些药物包括阿霉素、柔红霉素、足叶乙苷等。

1.3非甾体类抗炎药与药物性肝病

辛可芬（cinchophen）是第一个被认识与肝毒性相关的非甾体类抗炎药（nonsteroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs），因其50％的致死率而退出临床应用。NSAIDs是药物相关肝病的常见原因，丹麦1978～1987年间NSAIDs相关肝病占所有药物相关肝病的9％。1982年英国发生苯恶洛芬（benoxaprofen）致死性黄疸使其退出临床，这才真正引起了注意。FDA的关节炎咨询委员会认为应将NSAIDs相关肝病列为肝病的一个分支。临床上可表现为厌食、乏力、恶心、不适和黄疸，肝大面积坏死可致肝性脑病、腹水和死亡，黄疸是病情严重的表现，死亡率可达10％或更多。有些患者可有腹痛，易与肝外胆管阻塞混淆。实验室检查表现为氨基转移酶的轻度升高，如ALT和AST的升高，占NSAIDs相关肝病的5％～15％，大多为轻度升高，而且停止用药可使其恢复[4]。若为肝坏死，ALT、AST可升高10～100倍，胆红素有不同程度升高，碱性磷酸酶一般正常或轻度升高。若为胆汁淤积，则碱性磷酸酶和γ-谷氨酰转移酶都有不同程度升高。

2治疗进展

2.1停用有关或可疑的药物

立即停用有关或可疑药物是最关键的步骤。对临床上发生的大部分药物性肝病，在停用相关药物以后的很短时间内就能恢复到正常状态。但是如果某些患者的药物是不能停用的，甚至不能改用其他药物取代，这时往往需要权衡基础疾病和药物性肝病对患者的影响，通过减少药物剂量，改变药物的用法等达到目的。

2.2促进体内药物的清除

2.2.1清除胃肠残留的药物

可通过洗胃、硫酸镁导泻、活性炭吸附等清除胃肠残留的药物。

2.2.2促进药物在体内的排泄

根据药物在体内的分布状况，可采取不同的清除对策。对血浆药物浓度高、分布容积低时，宜采用装有活性炭微束的血液灌流装置进行血液透析。对摄取毒蕈在14～24h以内的患者，用血液透析法可促进肝毒物的清除。对于血浆药物浓度低、分布容积高时，采取血液透析无效，宜采用渗透性利尿（甘露醇）。

2.2.3加强支持治疗

卧床休息，给予高热量高蛋白饮食（无肝性脑病先兆时），补充维生素C、B及E，食欲差者可由静脉补充葡萄糖，同时注意维持水、电解质和酸碱平衡。

2.2.4保肝退黄治疗

当血清氨基转移酶、胆红素升高或血浆白蛋白降低时，可酌情应用护肝药物，常用的有肌苷、门冬氨酸钾镁、甘利欣、消胆胺、腺苷蛋氨酸、氧化苦参碱（苦参素）、熊去氧胆酸、巴比妥以及中药茵栀黄等治疗。有出血倾向时可用维生素K1。

2.2.5根据导致肝功能损害的药物选用特殊解毒剂

对乙酰氨基酚引起的肝中毒可用N-乙酰半胱氨酸解毒。用法：初次口服140mg／kg，以后每4h口服70mg／kg，共72h。或首次静脉滴注150mg/kg（加在5％葡萄糖液200ml内静脉滴注15min），以后静脉滴注50mg／kg（500ml滴注4h），最后100mg/kg（1000ml滴注16h）。服用对乙酰氨基酚后24h内接受N-乙酰半胱氨酸治疗者效果最显著[5]。

2.3.对合并肝脏疾病者肝毒性药物的应用

虽然对一些药物来说，合并肝脏疾病是它们应用的反指征。但对大多数合并肝脏疾病者，肝毒性药物的应用并无肝毒性增加的危险，关键的问题是需拥有在这类患者中应用的信息。如对感染HBV的患者可应用抗结核药物，但需严密观察，而奈法唑酮（nefazodone）禁用于肝病是由于已知其可引起暴发性肝炎，却无在合并肝脏疾病者中应用的危险性报道相关信息。目前比较审慎的观点是，对代偿性肝病者可应用具显著疗效的可能有肝功能损害药物，但医生必须时刻警惕肝功能损害的临床症状和生化标志，临床上如他汀类药物、新型噻唑烷二酮类和非甾体类抗炎药在合并肝脏疾病者中的应用，均需注意药物应用效应是否大于其危险性，即使应用，也需严密监测其相关指标[6]。

3小结

药物性肝病越来越受到临床医生重视，由于其与病毒性肝炎和其他肝病的表现难以区分，临床医生应详细询问病史，尤其是服药史，详细了解延误性肝功能损害的具体类型，各种药物所致药物性肝病的病因和发病机制各不相同，但不外乎药物的内在毒性、性别和遗传因素及宿主的免疫易感性等。在诊断时应排除其他病因所致的肝功能损害。对一些新药和不确定复合药应用于临床应特别注意观察。由于无特异治疗，故预防和早期发现显得至关重要。

参考文献：

[1]王雯雯.药物性肝损伤临床分析[J].复旦大学，2013.

[2]朱云.药物性肝损伤临床特征及治疗预后分析[J].中国人民解放军医学院，2015.

[3]杨佼，吕文良.药物性肝损伤临床研究及治疗进展[J].现代中西医结合杂志，2012，21（12）：1359-1363.

[4]姚云洁，郭晓东，张瑞凤，龚锐，肖朗.急性药物性肝损伤65例临床分析[J].现代生物医学进展，2013，13（19）：3692-3695.

[5]江华，令狐恩强.急性重症药物性肝损伤43例临床分析[J].中国实用内科杂志，2014，（10）：1021-1022.

[6]吴秀芝，袁芳.药物性肝损害的临床诊治进展[J].实用临床医药杂志，2014，18（15）：192.