转化生长因子β在肺纤维化中的作用及针对TGF-β的抗肺纤维化策略

转化生长因子β在肺纤维化中的作用及针对TGF-β的抗肺纤维化策略

袁剑波贺雄杜金万

袁剑波贺雄杜金万

（重庆市第九人民医院中西医结合科重庆400700）

通讯作者:杜金万（1983-）,男，医学硕士，住院医师。从事中西医结合临床工作3年，擅长中西医结合治疗风湿免疫性疾病。已发表论文5篇。【摘要】人体重要脏器的慢性纤维化导致功能的进行性下降甚至人体死亡，是医学领域目前急需攻克的难题。近几年出现各类细胞因子如：血小板衍生生长因子，转化生长因子β（TGF-β），肿瘤坏死因子，白介素—1等在纤维化发生发展中的作用已被越来越多的人关注。已有资料证明TGF-β是纤维化形成和发展的启动枢纽，是关键性的细胞因子，在各器官的组织纤维化中发挥了举足轻重的作用［1］。肺纤维化主要是由于各种刺激性因子如矿物粉尘，氧化性气体等作用于肺组织引起的以大量成纤维细胞聚集，细胞外基质沉积为特征并伴有炎症细胞秦润和损伤而导致正常的肺组织结构和功能丧失的一类疾病。本文就TGF-β与肺纤维化的关系及在肺纤维化的临床应用作一简要综述。

【关键词】转化生长因子β；肺纤维化；作用机制；策略

【中图分类号】R2561【文献标识码】B【文章编号】1003-5028(2013)10-0484-01

TGF-β是一组多功能的调节细胞生长和分化的细胞因子，主要来源于巨噬细胞、上皮细胞及成纤维细胞。它实际是一组诱导非瘤细胞表达转化型的多肽类物质。TGF-β家族包括TGF-β1—TGF-β5等5种异构体，哺乳动物可以表达其中3种细胞因子即TGF-β1；2；3。TGF-β是一种二聚体蛋白，以二硫键相连接。TGF-β1-3的区别在于：TGFβ1可以促进上皮细胞分化增殖，刺激上皮细胞运动，诱导纤维连接蛋白产生，在纤维化过程中发挥重要的作用；TGF-β2对渐进性系统性硬皮病（SystemicSclerosis，SSc）的发生过程中发挥主要作用；TGF-β3对于抑制角化细胞DNA的合成具有较大的活性。TGF-β1在TGF-β家族体细胞系中所占的含量超过90%。单核细胞、间皮细胞、内皮细胞及成纤维细胞主要产生TGF--β1。TGF-β分子被细胞分泌出细胞外以后，大多数以复合物形式分布于细胞外基质内,TGF-β复合物通过与血栓粘合素-1、纤溶酶和a5β6整合素等成分相互的作用以不同的方式被激活。TGF-β超家族功能具有多面性，参与了90%以上哺乳动物细胞的病理及生理活动机制。跟据靶细胞不同，TGF-β表现出抑制或促进细胞增殖分化的作用，同时也参与调节免疫系统多种细胞的生成、分化及其免疫功能。另一方面，TGF-β直接参与胚胎发育和组织修复等过程。在细胞外基质的产生、修饰、细胞黏附、细胞间相互作用均发挥重要功能，在肺纤维化中TGF-β1的作用最为突出。

1TGF-β与肺纤维化

肺纤维化是指肺内纤维结缔组织的大量异常增生，是一种创伤愈合的慢性渐进过程。TGF-β被众多学者公认为肺纤维化形成和发展的关键性细胞因子，在肺纤维化进程中发挥了重要作用。［1］。

11TGF-β在调控细胞外基质合成过程中的作用:可以使细胞外基质的合成增加。TGF-β对细胞外基质的其他成份，如，纤维连接蛋白及其受体、蛋白聚糖、透明质酸、层粘素等成份在细胞外基质中沉积具有显著的促进作用，同时减弱脂多糖诱导的肺巨噬细胞凋亡。许多肺纤维化相关因子因巨噬细胞产生，所以,巨噬细胞在肺泡聚集、增生是重要的发病环节［2］。体外研究发现:TGF-β促使2型肺泡上皮表面细胞mRNA的表达可以增强10倍以上。2型肺泡上皮对于修复损伤的肺泡上皮和引起细胞外基质沉积等方面发挥重要作用。TGF-β家族可以减少蛋白水解酶的分泌，抑制其发挥相关作用，同时促进蛋白酶抑制剂的合成与分泌，增强抗蛋白酶活性，阻止细胞外基质成分降解，促使细胞外基质在肺内积聚，肺泡壁逐渐增厚，最终引起肺纤维化［3］。TGF-β可以调节细胞细胞外基质表面整合素受体的基因表达，从而加速了细胞与基质的黏附以及细胞外基质的沉积［反应4］。TGF-β的过度表达，导致细胞外基质的过度产生及沉积可能是肺组织发生纤维化的一个重要原因。机体组织器官纤维化的病理是基础胶原的合成和沉积，TGF-β与胶原代谢的关系相当密切，它通过刺激胶原基因过度表达及自分泌调节等机制在纤维化过程发挥关键作用。另一方面，TGF-β在转录和翻译水平上对胶原蛋白等因子的影响表现为通过上调胶原mRNA水平的表达，使胶原合成增加［5］。

12TGF-β与成纤维化细胞:TGF-β具有促进成纤维细胞增多和聚集的作用，TGF-β单克隆抗体则可以抑制其增殖［6］。研究表明，前列腺素E2可以抑制成纤维细胞增殖与胶原合成，肺纤维化患者前列腺素E2水平下降，原因在于TGF-β可以诱导成纤维细胞增殖，而成纤维细胞不能上调COX-2的表达［7］。

13TGF-β与其它细胞因子：TGF-β通过自分泌或旁分泌作用协调与其他细胞因子的作用，促进细胞增殖及细胞外基质的沉积，在肺纤维化中发挥着关键的作用。白细胞介素I，肿瘤坏死因子-2等主要参与组织局部损伤与炎症反应，而血小板衍生生长因子，胰岛素生长因子，转化生长因子-β等主要参与肺组织损伤愈合和肺纤维化过程［8］。

2针对TGF-β的抗肺纤维化策略

近年来，随着对肺纤维化发病机制研究的深入，认为由肺常驻细胞及侵润的炎症细胞释放出多肽介质及细胞因子，从而刺激肺成纤维细胞增殖、胶原等细胞外基质合成增多、细胞外基质在肺内过多的沉积，导致肺泡壁及其间质发生纤维化。针对转化生长因子-β的抗纤维化策略就是其中之一。应用环孢素或者r-干扰素治疗肺纤维化，部分原因就是由于上述药物可以降低体内TGF—β水平［9］。Raghu等［10］对54例激素治疗无效的特发性肺纤维化患者使用吡啡尼酮治疗后，1年和2年的生存率分别为78%和63%。另有研究表明，松弛肽能够抑制TGF-β诱导人成纤维细胞胶原及纤维连接蛋白的生成，促进金属蛋白酶-1的表达，减少金属蛋白酶组织拮抗剂生成，有抗肺纤维化的作用。结缔组织生长因子可以介导TGF-β的生物学部分作用，且多数在TGF-β的下游发挥作用，如细胞外基质的积聚和组织器官纤维化。因此抑制结缔组织生长因子的生化作用为防治机体组织器官的纤维化提供了一个全新的治疗靶点［11］。

结语：TGF-β作为关键性的致肺纤维化的介质之一，将成为抗肺纤维化治疗的一个理想靶位，是近几年的研究热点，将会成为治疗肺纤维化的重要方法，为临床抗纤维化新药的研发提供新的思路。

参考文献

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［11］张炜，毕小利，马文欢，等.生地对特发性肺间质纤维化的实验研究［J］．国中医基础医学杂志,2001，7（6）：34安排综述栏目