吡柔比星联合羟基喜树碱膀胱灌注预防膀胱癌术后复发的临床研究

吡柔比星联合羟基喜树碱膀胱灌注预防膀胱癌术后复发的临床研究

李博文刘智明

青海省人民医院泌尿外科（810007）

摘要：目的:比较吡柔比星（THP）联合羟基喜树碱（HCPT）与单一应用吡柔比星(THP)、羟基喜树碱(HCPT)膀胱灌注化疗预防浅表性膀胱癌(SBC)术后复发的疗效性及安全性，旨在更好地探究其临床意义。方法：将147例浅表性膀胱癌（SBC）术后患者随机分为三组（THP联合HCPT组、THP组、HCPT组）,灌注期间每3月行膀胱镜检查一次及血、尿常规，肝、肾功能检查，并记录肿瘤复发情况及不良反应发生情况。结果：三组患者均随访24个月，在膀胱肿瘤复发率方面，联合组与THP组及HCPT组比较，差异无统计学意义；在血尿、膀胱刺激症状等不良反应发生率方面，联合组低于THP组及HCPT组，差异有统计学意义。结论：THP联用HCPT与单一应用THP、HCPT行膀胱灌注化疗均能有效降低SBC术后复发率，改善患者生存质量，且THP联用HCPT较单一用药不良反应发生率低，值得临床推广应用。

关键词：浅表性膀胱癌；吡柔比星；羟基喜树碱；膀胱灌注

Purpose:ByobservingclinicaleffectandsafetyofbladderperfusionofPirarubicin(THP)plusHydroxycamptothecin(HCPT)andTHP,HCPTaloneinpreventingrecurrenceofsuperficialbladdertumorafteroperation.Anddiscussitsclinicalvalue.Methods:Atotalof147patientswithsuperficialbladdercancerwerepidedintothreegroups,eachwithTHP,HCPTandTHPplusHCPTforbladderperfusionchemotherapy.Duringtheperiodofbladderperfusion,inspectedcystoscopy,routineblood,Routineurine,liver,kidneyfunctioneach3months,andrecordthetumorrecurrenceandadversereactions.Results:Allpatientsofsuperficialbladdercancerwerefollowedupfor24months.Intermsofbladdertumorrecurrence,THPplusHCPTgroupcomparedwithTHPandHCPTgroup,therewasnostatisticallysignificantdifference;Inbloodintheurine,bladderirritationsymptomssuchasincidenceofadversereactions,thejointgroupislowerthantheTHPandHCPTgroup,thedifferencewasstatisticallysignificant.Conclusion:THPplusHCPTandTHP,HCPTaloneusingforbladderperfusioncaneffectivelyreducetheSBCpostoperativerecurrencerate,improvepatientqualityoflife,andTHPcombinedHCPTrelativelylowincidenceofsingledrugadversereactions,worthyofclinicalpopularizationandapplication.

KeywordsSBCTHPHCPTBladderperfusion

在泌尿系统的恶性肿瘤中膀胱癌发病率位列第一，并逐年升高[1]。采用手术的方法可以治愈大多数浅表性膀胱癌（SBC），由于原发肿瘤切除不完全等原因，术后其12个月内的复发率可达到67%，术后5年内复发率可高达84%[2]，因此术后行膀胱灌注治疗是预防术后复发的关键[3-4],目前已经被临床广泛承认和应用。

1.材料与方法

1.1研究对象

研究对象为2004年至2012年期间于青海省人民医院泌尿外科行TURBT的SBC患者。纳入标准:①初发膀胱癌，并且影像学检查未见上尿路肿瘤及转移灶。②中危的SBC患者，且术后病理类型确定为移行细胞癌。③年龄性别不限，术后能按时行膀胱灌注的患者。排除标准:①患有严重心律失常者，器质性心脏病者，肝功能差者（ALT≥60U/L）,肾功能差者（BUN≥20mg/dl或≥7.1mmol/L）。②未能按时行膀胱灌注及定期复查膀胱镜者。③未能完成膀胱灌注疗程及随访者。4合并除膀胱癌以外的其他原发或转移性恶性肿瘤需同时使用其他抗肿瘤药物者。参照纳入及排除标准，最终确定147名患者，随机分为3组，联合组（45例），THP组（52例），HCPT组（50例），三组性别、年龄、临床分期、病理分级，经统计学比较无差异性（P＞0.05）。

1.2方法

1.2．1灌注药物：

（1）联合组：首次予注射用THP30mg溶于无菌注射液30ml膀胱内灌注；术后一周开始予注射用HCPT20mg溶于无菌注射液30ml行第二次膀胱内灌注；每周交替使用灌注药物，共8次后，改为每月交替1次；（2）THP组行注射用THP30mg溶于无菌注射液30ml膀胱内灌注；（3）HCPT组行注射用HCPT20mg溶于无菌注射液30ml膀胱内灌注。

1.2．2灌注方法：

首次膀胱灌注均于术后即刻在手术室内完成，术后一周开始行第二次膀胱内灌注化疗，灌注前嘱患者避免大量饮水并排空尿液；‚患者平卧位，常规消毒铺巾后经由尿道外口置入导尿管；ƒ准备完善后行药物灌注，灌注THP者保留30分钟，在此期间每10分钟嘱行药物灌注后的患者改变体位（仰、两侧、俯）一次，使药物充分接触膀胱各壁；灌注HCPT者膀胱内需保留药物2小时，在此期间每30分钟嘱行药物灌注后的患者改变体位（仰、两侧、俯）一次。灌注后嘱患者多饮水多排尿。此后每周1次连续8次，后每月1次连续10次，总疗程52周。

1.2．3随访方法：

灌注期间所有患者每3月行一次膀胱镜检查及血、尿常规，肝、肾功能检查。一年以后改为每半年检查一次。认真观察并记录药物引起的不良反应发生情况。通过病理检查来确定膀胱镜检查中出现的可疑病变组织是否为术后复发的膀胱癌组织。

1.3统计学处理：

统计学分析采用的是SPSS17.0统计学软件，计数资料以百分数表示，组间比较应用X2检验进行统计分析，必要时进行校正，以α=0.05为检验水准，P＜0.05为差异有统计学意义。

2.结果

2.1肿瘤复发情况

147例患者随访24个月，复发21例，其中17例患者复发后再次行TURBT治疗，4例复发患者行膀胱部分切除(由于复发肿瘤靠近输尿管开口TURBT难以切除)。三组患者术后膀胱灌注期间不同时间内肿瘤复发情况做统计学2检验，检验标准α=0.05,三组患者复发率无统计学差异。具体情况详见表1。

3.讨论

单纯用手术的方法去治疗SBC，复发率不仅仅较高而且复发患者中还有一部分患者会伴有肿瘤恶性程度的增加或者复发肿瘤呈现浸润性生长[5]。术后行膀胱内药物灌注化疗，可在一定程度上消除残余病变及原位癌，降低和延缓肿瘤复发，防止肿瘤浸润，提高患者生存率及生活质量[6]。

THP的作用机制是：能迅速进入癌细胞，并到达细胞核，通过直接在DNA双链之间嵌入，让DNA聚合酶不能发挥作用，从而达到了人们期望的DNA的复制与转录被阻止的目的，这使得在G2期便终止了癌细胞的分裂和增殖，最终导致癌细胞死亡[7]。临床研究证实THP行膀胱灌注化疗后在膀胱内保留时间以半小时为最佳[8]。国内多家单位报道膀胱灌注THP预防SBC复发时其复发率可降低到仅有10.1%～23.7%[9-10]。肖振东[11]等相关研究表明：80.2%的患者应用THP膀胱灌注治疗后无明显不良反应或出现轻度膀胱刺激症状，总体上患者对该药物表现出了较好的耐受性。本试验中THP组患者12个月、24个月肿瘤复发率分别为9.62%、13.46%,血尿及膀胱刺激症状发生率分别为7.69%、17.31%。蒲军[12]等报道将溶于5%的葡萄糖中的30mgTHP行膀胱灌注治疗后，膀胱癌患者的2年肿瘤复发率仅仅为13.9%。以上报道与本实验相近。

HCPT之所以可以抑制癌细胞的复制和转录是因为它对DNA拓扑异构酶I有靶向选择性抑制作用[13]。本实验中血尿及膀胱刺激症状发生率分别为16.00%、4.00%。刘大伟[14]等对70例SBC术后患者行HCPT的膀胱灌注，结果表明，18个月内有10例患者复发，复发率为14.2%。刘黎涛[15]等学者研究证实，单用羟基喜树碱对39例膀胱癌患者行膀胱灌注，18个月的肿瘤复发率为15.38%。本试验中HCPT组患者12个月、24个月肿瘤复发率分别为12.00%、16.00%。以上报道与本实验结果相近。

THP、HCPT为膀胱癌术后常用化疗药物，具有抗肿瘤活性高的优点，多为单独用药，近年来的研究表明，术后膀胱癌复发率除与肿瘤复发的高危因素的影响外，多与膀胱癌细胞产生多药耐药性有关，致使肿瘤细胞对化疗药物不敏感，术后复发率增高[16-17]。曾彦恺[18]等相关研究表明THP和HCPT联合用药对膀胱癌细胞株的抑制作用优于单独应用THP或HCPT，为THP和HCPT联合用药膀胱灌注化疗提供可行性。为降低肿瘤细胞耐药性的产生，获得更好的疗效，我们尝试改变传统单一用药模式，联合应用THP及HCPT行膀胱灌注化疗。Serretta[19]等相关研究表明,使用THP联合HCPT灌注化疗可以机制互补,杀灭对方药物耐药的肿瘤细胞,可以达到预防肿瘤细胞复发的目的。本试验中THP+HCPT组患者12个月、24个月肿瘤复发率分别为8.89%、13.33%，同时两种药物交替灌注，药效间隔时间延长，毒副作用及不良反应发生率降低，本实验中联合组膀胱刺激症状发生率仅为8.89%，血尿发生率为0.00%。

由本实验可得知：THP联用HCPT与单一应用THP、HCPT行膀胱灌注化疗均能有效降低SBC术后复发率，改善患者生存质量，三组灌注方案在预防膀胱癌肿瘤术后复发率方面差异无统计学意义；且THP联用HCPT较单一用药不良反应发生率低，患者依从性好，值得临床推广应用。

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