环孢素治疗系统性红斑狼疮的现状

环孢素治疗系统性红斑狼疮的现状

徐宁1乔颖2李尚珠1（通讯作者）

（1中国医学科学院血液学研究所血液病医院综合诊疗中心天津300020）

（2天津市人民医院儿科天津300020）

【摘要】环孢素(又称环孢素A)是一种强力的免疫抑制力，常用于临床实体器官移植和骨髓移植，防止排异反应，也适用于治疗其他药物无效的难治性自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮。本综述介绍环孢素在系统性红斑狼疮患者的临床运用现状，帮助临床医生进一步了解环孢素，同时使更多的系统性红斑狼疮患者受益。

【关键词】环孢素；系统性红斑狼疮

【中图分类号】R453【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2016）27-0177-03

1.机理

SLE是一种累及多系统、多器官并有多种自身抗体出现的自身免疫性疾病。目前SLE临床的治疗仍以GC、环磷酰胺(cyclophosphamide，CY)、羟氯喹等药物为主，CsA、霉酚酸(mycophenolatemofeti，MMF)、他克莫司等新型免疫抑制剂治疗SLE及其相关并发症及疾病亦可见报道。CsA治疗SLE的机制在于其阻止Th细胞产生IL-10、IL-12、IFN-γ等细胞因子，从而影响体液免疫，抑制B淋巴细胞。前文中提到，CsA为钙调磷酸酶抑制剂，它可以抑制T淋巴细胞活化核调控因子(NF-AT)的活化和核转位。因而与CY不同，CsA能在T淋巴细胞早期活化阶段发挥抑制T淋巴细胞的炎性细胞因子表达的作用，这可能是CY弱于CsA的原因之一。CsA还可以使被植物血凝素（PHA）刺激活化的T淋巴细胞中表达IFN-C和（或）IL-10的CD8+T淋巴细胞比例显著增高。这可能与CD4+T淋巴细胞亚群受到抑制有关。CsA和CY均能使CD4+T淋巴细胞受抑，CD8+T淋巴细胞增殖。但CsA对CD8+T淋巴细胞的活化，及其炎症相关细胞因子表达启动的反应更为敏感，从而免疫调节作用更为显著。近年研究发现，在SLE患者中有一个非常普遍的现象就是IL-10的异常增高。Chong等已运用SSP技术研究证实，IL-10是SLE的易感基因之一。而活化的成纤维细胞是IP-10的主要来源，它可以选择性作用于活化的T淋巴细胞以及表达其受体的细胞，尤其是对Th1细胞的作用极为显著，IFN-γ的升高是促进IP-10产生的原因之一，并且IFN-γ还可以促进Th1细胞的炎性浸润作用，加快由免疫介导的炎症的发展速度。在SLE患者外周血及血清单个核细胞（PBMCs）培养中，IL-10、IL-12、IP-10和IFN-γ的表达水平均有增高，PBMCs中表达IL-10的CD4+T淋巴细胞比例明显增高，并且表达IFN-γ的CD4+T淋巴细胞的比例亦有所增高；CsA及CY均有抑制SLEPBMCs培养中IL-10表达的作用，并对PHA刺激下的IL-12、IP-10和IFN-γ分泌增高也有非常明显的抑制作用，且CsA的抑制作用更为显著；CsA和CY还均能抑制PBMCs中表达IL-10及表达IFN-γ的CD4+T淋巴细胞的比例增高，且CsA的抑制幅度更大。

亲环素A(CyPA)即CsA结合蛋白，是一种在生物界广泛存在并且结构高度保守的蛋白质，其具有肽酰脯氨酰顺反异构酶活性(Peptidylprolylcis-tran-sisomerase，PPIase)，它不仅是CsA在细胞内的受体，更重要的作用是具有刺激免疫和炎症发展的功能。大量的研究显示，在SLE患者的活动期，其外周血及血清中CyPA抗体的表达也会明显的增高，同时CyPmRNA的表达水平在SLE患者的淋巴细胞中也会明显的增高。与CyPA相结合形成复合物(CsA-CyP)而发挥作用的免疫抑制药物CsA已被广泛应用于器官移植、血液系统疾病及自身免疫性疾病，在对于SLE的临床治疗中，尤其是对狼疮肾炎(LN)的临床运用，CsA已经取得了非常良好的疗效。

2.临床运用

CsA这种药物，除了比如患者禁食或者不能口服药物等某些特殊情况下需要静脉滴注用药，对于大部分患者均推荐口服治疗，因其半衰期可达19小时，建议分每日早、晚两次口服，间隔12小时为最佳。该药物口服吸收慢而不完全，在体内吸收的个体差异非常明显，所以在临床运用中必须监测患者体内CsA的血药浓度，目前临床上常用单克隆抗体放射免疫的方法测定CsA的血药浓度，测定结果用于调整药物使用的剂量及频率，以达到预期的血药浓度。CsA用于治疗自身免疫性疾病通常给予的起始剂量为3mg/(kg·d)，每日分２次口服，直至病情缓解，治疗过程中监测患者的血药浓度，药物剂量缓慢减量至最小剂量。为达到满意的临床疗效，低剂量（2mg/kg·d）的维持量是必须的，其应用必须在专业医疗人员的指导下进行，并认真的随访。

周桦等应用CsA联合GC或者CsA联合GC及CY的方法治疗SLE患者23例，CsA剂量为3.5～7mg/(kg·d)，因个体差异，随访时间在22～90天不等，其中9例患者痊愈，仅有2例患者治疗无效。卢植生以CsA4～6mg/(kg·d)的剂量合并GC治疗SLE患者5例，运用2～3个月的疗程，几乎所有患者可基本痊愈。在停药1个月后，仅有1例患者复发，再继续使用原治疗量的CsA+GC仍然有效。

SLE是一种自身免疫性疾病，因其可以侵犯全身的结缔组织及多个系统，所以临床表现多种多样，其中侵犯造血系统而引起血小板（PLT）减少在临床上非常常见，且部分患者治疗比较困难。SLE合并PLT减少的病因尚不完全明确，目前仍考虑为自身免疫破坏血小板造成，在临床上较常见且不易控制。PLT减少存在内脏出血的风险。PLT减少与SLE疾病活动正相关。评估SLE疾病活动及预后不良的指标包括发热、低补体、抗dsDNA抗体增加、PLT减少、白细胞减少等，其中PLT减少已被证实是重要指标之一。在治疗上大多给予口服或者静脉GC，及运用长春新碱（VCR）、重组人血小板生成素等药物，对于PLT数及其低下（<10×109/L）及出血症状非常明显的患者合并应用人免疫球蛋白冲击治疗。但是，大部分患者在GC减量及人免疫球蛋白停药后会再次出现PLT下降，而目前临床上常用的免疫抑制剂如CY等因其具有明显的骨髓抑制作用，在运用上受到很大的限制。CsA作为一种免疫抑制剂，不仅有抗炎作用，而且同时具有抗有丝分裂效应。已证实它对于再生障碍性贫血（aplasticanemia，AA）、难治性自身免疫性血小板减少性紫癜及SLE均有一定的治疗效果。应用CsA治疗免疫相关性PLT减少国外屡有报道。该药物通常与GC等免疫抑制剂联合应用，不仅可以提高治疗效果，同时还能降低GC的用量。SLE引起的PLT减少，目前考虑与免疫功能失调有关，是免疫功能紊乱对骨髓造血功能的抑制和对PLT的免疫破坏作用引起。当运用GC、VCR等其他免疫抑制剂治疗效果不佳时，CsA应该是治疗SLE合并顽固性PLT减少的较好选择，在控制SLE病情的发展，减少SLE的复发，帮助GC顺利减量中，CsA均能起到积极的作用。从CsA治疗AA的临床观察中可以确定，CsA没有骨髓抑制的作用，所以CsA是治疗SLE合并PLT减少的一个安全、有效的选择。史丽璞等应用GC+CsA治疗SLE合并PLT减少患者10例，给予泼尼松0.5mg/(kg·d)及CsA150mg/d治疗，3个月后CsA调整剂量为100mg/d，随访半年，结果显示，在治疗半年后患者PLT上升非常明显(P<0.05)，患者血清中抗ds-DNA抗体转阴，C-反应蛋白及红细胞沉降率较治疗前均有明显下降，补体C3水平较治疗前均有明显上升(P<0.05)。

LN同样是SLE最常见的临床表现之一，SLE患者主要的死亡原因包括感染、肾功能衰竭和中枢神经系统病变等，其中肾功能衰竭是仅次于感染的死亡原因。难治性狼疮肾炎(RLN)目前仍是临床治疗上的难题，GC联合CY至今仍作为治疗LN的主要标准方案，其有效率为49％～90％。但是CY在临床运用中存在多种不良反应，并且约有15%的患者对CY治疗不敏感。在治疗肾病综合征的相关文献中，我们发现，膜性肾病患者应用GC+CsA治疗组与GC+CY治疗组相比较有更高的缓解率（66%），且GC+CsA治疗组能延迟膜性肾病患者病情的恶化，降低肾功能不全的发生率。罗东萍等对照GC+CsA及GC+CY治疗LN患者各18例，观察组：泼尼松1.0mg/(kg·d)早晨顿服，CsA3mg/(kg·d)，分２次口服；对照组：泼尼松1.0mg/(kg·d)早晨顿服，CY0.25g／m2加入0.9%氯化钠注射液100ml中，静脉滴注，每２周１次，随访时间为６个月。两种方法的疗效及有效率相当；但对于尿蛋白的减少，CsA治疗组的疗效明显优于CY治疗组。张科等应用GC+甲氨蝶呤（MTX）+CsA治疗RLN患者21例，给予MTX每周10～15mg联合CsA3～5mg／(kg·d)，分2次服用，泼尼松≤1mg／(kg·d)，疗程为6个月。结果：患者治疗前后的SLE活动指数、补体c3、抗ds-DNA抗体滴度、24h尿蛋白定量及血清白蛋白的差异均有统计学意义(P<0.05)。在治疗起始的1个月内，有效率已达到34%。随访到第3个月末时，总体有效率可达71%，在治疗到第6个月时，有6例患者获得完全缓解，11例患者达到部分缓解，总体有效率达到81%。

3.副作用

CsA主要副作用包括：高血脂（63%），感觉异常（23%），胃肠道反应（20%），牙龈增生（17%），肾毒性（13%），高血压（10%）和震颤（7%）等。其最常见的严重不良反应为肾毒性，其次为肝毒性。CsA可以导致血清肌酐和（或）尿素氮水平呈剂量依赖性升高，所以在使用CsA治疗开始前，应至少测定患者血清肌酐水平两次，获得患者可靠的血清肌酐基线，根据两次血清肌酐值分别计算得到相应的血清肌酐清除率，其值必须在正常范围之内。在CsA治疗开始的4周内，应每周测定一次血清肌酐和血压，在后期的治疗过程中，至少应每月测定一次血清肌酐水平。根据患者肾功能的变化情况，及时调整CsA用药剂量，绝大多数出现肾功能异常的患者，在CsA减量后，肾功能均能恢复正常。

4.总结

CsA是一种可以明显降低SLE的活动性，改善临床症状和实验室参数的有效药物，其最大优势是可以产生明显的节约GC效应。因而，对于那些需大剂量GC冲击治疗的SLE患者或应用GC和（或）细胞毒性药物治疗反应欠佳或无效的活动性SLE患者，CsA可以作为有益的二线药物用于临床。对于因各种并发症和（或）药物副作用不能常规接受的GC、CY及MMF等药物治疗的病例，以及伴发某些难治性疾病如间质性肺炎、假性肠梗阻和血管炎等的病例，CsA也是非常不错的选择。但是CsA在临床运用中应避免减量过快，其可能导致SLE病情的复发，小剂量长期维持也是可以的选择。过去CsA属于价格比较昂贵的药物，现如今，随着国内经济水平的提高，大多数患者也可以接受CsA的治疗。CsA对于SLE患者的临床运用，仍有许多值得探索的地方，我们会继续总结经验，让更多的SLE患者受益。

【参考文献】

[1]ZhaoH,LiS,YangR.Thrombocytopeniainpatientswithsystemiclupuserythematosus:significantintheclinicalimplicationandprognosis.[J].Platelets,2010,21(5):380-385.

[2]罗东萍,刘秀梅,付志力等.环孢素治疗狼疮肾炎疗效观察[J].山西医药杂志,2013,42(3):197-199.

[3]张科,邱茜,廖兢业等.甲氨蝶呤联合环孢素A治疗难治性狼疮肾炎的临床疗效[J].实用医学杂志,2013,29(13):2192-2194.