浅谈头孢菌素类抗菌药物临床安全性研究

浅谈头孢菌素类抗菌药物临床安全性研究

李丁国

李丁国山东省寿光市马店医院山东寿光262700

内容摘要：由细菌、病毒、支原体、衣原体等多种病原微生物所致的感染性疾病遍布临床各科，其中细菌性感染最为常见，因此抗菌药物也就成为临床最广泛应用的药物之一。在抗菌药物治愈并挽救了许多患者生命的同时，也出现了由于抗菌药物不合理应用导致的不良后果，如不良反应的增多，细菌耐药性的增长，以及治疗的失败等，给患者健康乃至生命造成重大影响。抗菌药物的不合理应用表现在诸多方面：无指征的预防用药，无指征的治疗用药，抗菌药物品种、剂量的选择错误，给药途径、给药次数及疗程不合理等。本文以头孢菌素类抗菌药物为例，分析其不良反应及其发生机制，之后提出临床应用的注意事项。

关键词：抗菌药物；头孢菌素；不良反应；临床应用

引言

头孢菌素类抗菌药物具有抗菌谱广、抗菌作用强、对胃酸及β-内酰胺酶稳定、临床疗效高、毒性低、过敏反应少等优点，广泛应用于临床各科治疗感染性疾病，但由于临床上出现扩大适用范围和滥用现象，导致细菌对头孢菌素的耐药率明显升高，不良反应增多，有该类药物导致死亡的文献报道，应引起高度重视。头孢菌素类抗菌药物致死亡的报告中，静脉用药致死率最高，占90.32%。为合理选择使用头孢菌素注射剂，笔者将其常见不良反应、临床应用中的注意事项综述如下。

1不良反应及其发生机制

1.1过敏反应

头孢菌素可致皮疹、荨麻疹、哮喘、药物热、血清病样反应、血管神经性水肿，严重者可致过敏性休克，甚至死亡。其发生原因除患者的个体差异外，还有药物的因素:可能在药品生产过程中混有了杂志，或其代谢产物与体内蛋白等大分子载体发生不可逆的结合，引起抗原-抗体反应;其次，在静脉滴注时若与能升高其溶液pH值的药物配伍，也可使内源性致敏物聚合速度加快而引起过敏反应。

1.2消化系统不良反应

多数头孢菌素可致恶心、呕吐、食欲不振，由于第3代头孢菌素的广泛使用，腹泻和消化道出血时有报道，这是由于本类药物强力地抑制肠道菌群，可致菌群失调，引起维生素B族缺乏;抑制或破坏肠道内合成维生素K的正常菌群而使凝血酶原复合物生成减少所致。

1.3肝毒性

多数头孢菌素大剂量应用可导致ALT及AST、碱性磷酸酶、血胆红素等值的升高，多为轻至中度，持续时间短，停用抗菌药物可恢复，可能与免疫反应有关。

1.4血液系统不良反应

偶可致红细胞或白细胞计数减少、血小板计数减少、嗜酸性粒细胞计数增多及凝血功能障碍等。此类药物在体内可能成为免疫介导物，引起免疫反应，破坏血小板，使其数量急剧下降，或对外周血中血小板或骨髓早期巨核细胞有破坏作用，并能抑制肠道菌群产生维生素K，使凝血机制发生障碍而具有潜在的致血作用。

1.5肾损害

偶可致血液尿素氮、血肌酐值升高、少尿、蛋白尿等。因绝大多数的头孢菌素由肾排泄，对肾脏均有不同程度肾毒性，可干扰、抑制肾小管细胞酶活性，引起急性肾小管坏死而致血。肾功能不全时经肾排泄的药物及代谢物在体内聚集，成为加重肾毒性的重要原因。

2临床应用注意事项

2.1加强沟通与观察

医生在选择应用头孢菌素类抗菌药物前必须详细询问患者先前有否对头孢菌素类、青霉素类或其他药物的过敏史。禁用于对任何一种头孢菌素类抗菌药物有过敏史及有青霉素过敏性休克史的患者;有其他药物过敏史的患者，有明确应用指征时应谨慎使用本类药物。在临床使用前应作皮试，以保证用药安全，即使在过敏试验过程中，也应密切注意观察，加强巡视，尤其对高敏体质者，以防意外事故的发生。

2.2预防为主

目前已有报道认为，头孢菌素类抗菌药物通过2种途径干扰凝血因子的合成:一是影响肠道正常菌群(包括合成维生素K的菌群)，维生素K肠道合成受阻;二是维生素K的代谢循环受阻，含有硫甲基四氮唑的头孢菌素结构与谷氨酸相似，因而可干扰维生素K依赖的凝血因子(Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等)的前体中谷氨酸残基(GLU)在肝脏中的羧化，从而使这些凝血因子的水平降低。凝血功能障碍的发生与药物的用量大小、疗程长短直接有关。所有的头孢菌素都抑制肠道菌群产生维生素K，因此具有潜在的致出血作用。在营养不良、肾功能不全、溃疡、血友病等有可能导致凝血功能异常的患者及老年人中应避免大剂量、长疗程应用该类药物，并及时补充维生素K，以使延长的凝血酶原时间恢复。肝素、华法林、阿司匹林等药物可抑制凝血过程，故不宜与头孢菌素联合应用。

2.3关注肾病患者

本类药物多数主要经肾脏排泄，中度以上肾功能不全患者应根据肾功能适当调整剂量或选择对肾损伤小的药物，头孢噻定的肾损害作用最显著;肾衰竭患者使用常规剂量的头孢菌素就可引起神经毒性，在应用头孢菌素时需根据内生肌酐清除率调整剂量，一旦出现症状需及时停药，有头孢菌素致神经系统病变的报告。头孢菌素与高效利尿药或氨基糖苷类抗菌药物联用，肾损害显著增强，应用时应注意监测肾功能或避免合用。

2.4避免细菌耐药率的快速增长

耐药性“超级细菌”的出现说明耐药细菌队伍已逐渐壮大，导致细菌对头孢菌素产生耐药的原因，除了细菌本身的变异而致药物失效外，最重要的原因还是与滥用有关。临床医生一定要遵循头孢菌素应用基本原则:头孢菌素仅对细菌感染有治疗作用，对病毒、支原体、衣原体、真菌等引起的感染无治疗作用;尽早明确感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结合临床选用头孢菌素;各种头孢菌素的药效学(抗菌谱和抗菌活性)和药代动力学(吸收、分布、代谢和排出过程)特点不同，临床医师应根据各种头孢菌素的上述特点，按临床适应证正确选用头孢菌素;根据病原菌、感染部位、感染严重程度和患者的生理、病理情况制订头孢菌素治疗方案，包括头孢菌素的选用品种、剂量、给药次数、给药途径、疗程及联合用药等，只有这样才能保持头孢菌素的持久抗菌活性，避免细菌耐药率的快速增长。

总结：

在应用头孢菌素类抗菌药物时，不仅应重视其抗菌效应，还应高度关注其不良反应的严重性。要严格掌握各种药物使用的适应证和禁忌证，综合考虑患者的年龄、生理、肝肾功能、遗传等各方面因素。了解患者的药品不良反应史(特别是过敏史);高度重视特殊人群(老年人、儿童、妊娠期妇女、肝肾功能下降者)的用药;用药要有明确的指征;选用药物要权衡利弊，尽量做到个体化给药;注意药物的用法与用量，避免不必要的联合用药;应用对器官功能可能有损害的药物时，须按规定定期检查器官功能，及时停药和处理;在应用过程中密切观察，并做好急救准备，这样才能安全有效地应用头孢菌素类注射剂。

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