中药治疗儿童支原体肺炎临床试验设计述要

中药治疗儿童支原体肺炎临床试验设计述要

王发荣

单位贵州省贵定中学邮编:551300

肺炎支原体肺炎是儿科临床常见的呼吸道感染性疾病。在参考国内外有关儿童支原体肺炎的诊疗指南、临床评价指南及临床试验相关文献的基础上,结合作者多年从事中药新药临床试验的实践经验,从试验目的、试验设计、诊断标准、辨证标准、受试者的选择、治疗方案、试验流程、有效性评价、安全性观察、试验的质量控制等方面,系统阐述了中药治疗儿童支原体肺炎临床试验设计要点,以期丰富儿科疾病中药临床评价的方法学内容。

关键词：儿童肺炎支原体肺炎;?临床研究;?试验设计;?中药;

儿童支原体肺炎(mycoplasmapneumoniaepneumonia,MPP)指由肺炎支原体引起的肺实质和(或)肺间质感染,占住院儿童社区获得性肺炎的10%~40%。本病好发于学龄期儿童及青少年,但近年来5岁以下儿童发病的报道增多。笔者结合多年从事中药新药临床试验的实践经验,从试验目的、诊断标准、治疗方案、试验流程、有效性评价等方面,系统阐述了中药治疗儿童支原体肺炎临床试验设计要点。

1试验目的

中药治疗儿童普通MPP临床试验,大多针对疾病,以提高终点治愈率或缩短病程为主要目的。其药效学基础是抗支原体、细菌、病毒等病原微生物作用、抗炎作用及免疫调节作用。也可将改善病情或中医证候,作为试验目的之一。解热、镇咳等对症治疗药物,一般不选择MPP作为载体进行研究。

2诊断标准

2.1西医诊断标准

可以参照《儿童肺炎支原体肺炎诊治专家共识》(2015)?、《儿童肺炎支原体肺炎中西医结合诊治专家共识》(2017)或《诸福棠实用儿科学》(第8版)制定。

2.2中医辨证标准

参考中华中医药学会《中医儿科常见病诊疗指南·肺炎喘嗽》(2012)制定。

2.2.1风寒郁肺证

主症:(1)发热;(2)咳嗽;(3)痰稀白易咯,可见泡沫样痰,或闻喉间痰鸣;(4)气喘鼻煽。次症:(1)鼻塞;(2)流清涕;(3)喷嚏;(4)咽不红;(5)口不渴;(6)头身痛;(7)无汗;(8)纳呆;(9)小便清。舌脉指纹:(1)舌淡红;(2)苔薄白;(3)脉浮紧,指纹浮红。

具备主症至少2项+次症至少5项,参考舌脉指纹,即可辨证。

2.2.2风热郁肺证

主症:(1)发热;(2)咳嗽;(3)咯黄痰,或喉间痰嘶;(4)气喘鼻煽。次症:(1)鼻塞;(2)流清涕或黄涕;(3)咽红肿;(4)头痛;(5)口渴欲饮;(6)纳呆;(7)便秘;(8)小便黄少。舌脉指纹:(1)舌质红;(2)苔薄黄;(3)脉浮数,指纹浮紫。

具备主症至少2项+次症至少4项,参考舌脉指纹,即可辨证。

2.2.3痰热闭肺证

主症:(1)发热;(2)咳嗽;(3)咯痰黄稠或喉间痰鸣;(4)气喘鼻煽。次症:(1)咽红肿;(2)有汗;(3)口渴欲饮;(4)呼吸困难;(4)纳呆;(5)便秘;(6)小便黄少。舌脉指纹:(1)舌质红;(2)苔黄腻;(3)脉滑数,指纹紫滞。

具备主症至少2项+次症至少3项,参考舌脉指纹,即可辨证。

2.2.4毒热闭肺证

主症:(1)壮热不退;(2)咳嗽剧烈;(3)痰黄稠难咯或痰中带血;(4)气急喘促,喘憋。次症:(1)鼻孔干燥;(2)面色红赤;(3)烦躁不宁或嗜睡甚至神昏谵语;(4)口渴欲饮;(5)便秘;(6)小便黄少。舌脉指纹:(1)舌红少津;(2)苔黄腻或黄燥;(3)脉洪数,指纹紫滞。

具备主症至少2项+次症至少3项,参考舌脉指纹,即可辨证。

3治疗方案

应具体描述试验用药物的剂型、剂量、给药途径、给药方法和给药次数。儿童MPP中药临床试验,一般均以大环内酯类抗生素作联合治疗或阳性对照药,应明确选用的具体药物如阿奇霉素、依托红霉素及其剂型;描述用药的方式、方法、剂量、疗程,如阿奇霉素的静脉、口服序贯治疗等。对允许或限制的合并用药也应有具体规定,例如,当体温≥38.5℃时,可以临时加用对乙酰氨基酚;有合并病毒、细菌或其他病原微生物感染证据者,允许使用其他抗感染药物等。一般情况下,不允许使用其他抗感染药物或同类中药。

4试验流程

典型的MPP,起病急,病情重,一般无法设置导入期。治疗观察期应至少设置基线、治疗结束两个时点,若疗程较长可每3~4天设置1个中间访视点。应根据试验目的、指标观测需要和试验用药物特点等,合理设定疗程。疗程一般为5~14d。门诊受试者,可设立受试者日志,每天记录症状体征变化情况。因肺部病变的吸收晚于症状体征的复常,若评价胸片的复常率,需要设计一定的随访期。对于疗程中已发生的不良事件,应明确必须随访至相关指标完全正常或医学上认为可以停止随访为止。

5有效性评价

5.1基线指标

主要包括人口学资料、病程、病情、合并疾病及合并用药等。

5.2评价指标与观测时点

儿童MPP的有效性评价,多以某一固定时点的临床痊愈率或完全退热率为主要评价指标。具体指标及其观测时点:(1)临床痊愈率,治疗结束评价。(2)临床痊愈天数,基线与治疗后每日记录症状体征并评价。(3)完全退热率,治疗结束评价。(4)完全退热天数,基线与治疗后每日测量并记录最高体温,治疗结束评价。(5)咳嗽、咯痰的缓解时间,基线与治疗后每日测量并记录,治疗结束评价。(6)中医证候疗效,基线与各访视点记录证候及评分,治疗结束评价。(7)治疗失败率,治疗结束评价。(8)胸片复常率,治疗或随访结束评价。

5.3疗效评价标准和终点指标定义

包括:(1)临床痊愈,定义为疾病特异性症状体征(发热、咳嗽、咯痰、气喘、肺部啰音)完全消失,且没有新的MPP症状或并发症。(2)完全退热,定义为体温(腋温)<37.3℃,且保持24h及以上。(3)咳嗽、咯痰缓解,定义为咳嗽或咯痰评分降至轻度或正常,不影响日常活动,且保持24h及以上。(4)中医证候疗效评价标准,建议采用尼莫地平法,分临床痊愈、显效、有效、无效4级。(5)治疗失败,定义为首次用药72h后,若持续高热不退(≥39℃),或用药后任何时间病情恶化,出现呼吸急促、呼吸困难、紫绀等,均视为治疗失败。(6)胸片复常,定义为胸部X线阴影完全吸收。

6小结

本文针对中药治疗儿童MPP临床试验,提出了以提高疾病终点治愈率/缩短病程为主要研究目的、采用与大环内酯类抗生素联合治疗为主的试验设计思路,并系统阐述了中药治疗儿童MPP临床试验在试验设计和实施方面的技术要点和特点,以期丰富儿科疾病中药临床评价的方法学内容,促进儿童中药新药研发和临床再评价水平的提高,主要适用于儿童普通型MPP的病证结合类中药的临床有效性试验设计。