高龄获得性血友病1例并文献复习

高龄获得性血友病1例并文献复习

蓝毓忻李瑛

蓝毓忻李瑛（武警广西总队医院内二科广西南宁530004）

【关键词】获得性血友病高龄FⅧ抑制物

【中图分类号】R554+.1【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2013）20-0393-02

获得性血友病(acquiredhemophilia,AH)是指由于体内产生抑制因子Ⅷ的特异性自身抗体而引起的出血性疾病。临床上罕见，发病率每年约为0.2-1/百万,可见于任何年龄，60-80岁的老年人多见[1]。据2007年英国CollinsPW统计资料[2]表明其年发病率约1.34/百万，85岁以上的年发病率约14.7/百万。AH男女发病无显著差异性，发生出血突然，出血程度严重，少数患者因诊断延误导致死亡。由于缺少有效的预防措施，因此对AH的早期诊断及出血的早期控制是治疗AH成功的关键。我院收治一例92岁高龄的AH女性患者，现予报道，并复习相关文献资料。

1临床资料

患者女，92岁，因左臀部肿物伴疼痛1周，于2009年8月21日入院。既往体健，否认血友病家族史。患者于2009年8月14日无明显诱因下发现左臀部有一约3cm×3cm大的无痛性肿物，并逐渐增大至9cm×8cm大小，以“左臀部软组织感染”收入我院外科，入院后四肢皮肤出现多发性瘀斑，查血常规示：HB：57g/L,WBC6.0×109／L，PLT194×109／L；肝功能：TBIL6.8umol/L、ALT5.9u/L、AST12.9U/L、TP61g/L、ALB31g/L。胸片未见异常。尿常规、大便常规正常，大便潜血阴性。部分凝血活酶时间(APTT)：94.58s(正常对照38s)，血浆凝血酶原时间(PT)：14.09s(正常对照9～15s)，凝血酶原时间(TT):10.99s(正常对照9～16s)，纤维蛋白原（Fbg）：3.64g/L(正常对照2～4g/L)，于9月6日以凝血功能障碍转入我科。入科查体：T：37.2℃,BP：125/56mmHg，重度贫血貌，四肢皮肤可见散在大片状瘀斑，以左上肢明显，局部肿胀、皮温偏高，有压痛，无溃烂、渗液，指（趾）无发黑坏死，桡动脉搏动可触及，双肺呼吸音清，未闻及干、湿性罗音，HR：62次/分，律齐，心音有力，各瓣膜听诊区未闻杂音。腹平软，无压痛，肝脾肋下未触及，移动性浊音（-），肠鸣音正常。复查血常规：HB：64g/L,WBC9.1×109／L，PLT120×109／L。血小板粘附、聚集试验正常。AFP：1.46ng/ml,CEA：0.18ng/ml。复查PT、TT、Fbg均正常、APTT在93.49～98.03s；D-二聚体定量581ng/ml(参考值0～324ng/ml)；Ⅷ因子活性(FⅧ:C)：3.5%(正常值78%～128%)，Ⅸ因子活性(FⅨ:C)：67.8%(正常值68%～128%)，Ⅺ因子活性(Ⅺ:C)：95.6%(正常值82%～118%)；抗体十项阴性；诊断为获得性血友病A。给予止血(止血敏、止血芳酸、维生素K1)、输新鲜冰冻血浆、冷沉淀及和口服强的松（1mg.Kg-1.d-1）治疗。由于患者为高龄和经济上的原因，家属放弃积极治疗。于9月17日出现大小便失禁、嗜睡，头颅CT检查提示：脑池内出血（右侧侧裂池、鞍上池可见不规则形高密度影；双侧侧脑室后角见少量稍高密度影，与脑脊液形成明显分界；脑室、脑沟增宽，中线结构居中）。9月18日出现解黑便，查大便潜血为3+，提示发生急性上消化道出血，立即停用激素，并予止血、脱水治疗，次日进入昏迷，病情渐加重，于9月26日死亡。

2讨论

FⅧ抑制物是一种可以抑制和中和FⅧ凝血活性的同种抗体或自身免疫抗体[3]，同种抗体见于部分先天性血友病A患者，自身免疫性抗体见于非血友病患者。由FⅧ自身抗体引起的出血性疾病称为AH。AH的病因目前尚不十分清楚，可自发出现在某些正常人或免疫系统异常的患者[4]。据2003年DelgadoJ的研究资料[5]显示，46.0%的患者无任何潜在疾病；18%的患者有自身免疫性疾病，主要是系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎；有3.9%—7.3%分别与呼吸系统疾病、皮肤病、药物过敏、恶性疾病、妇女妊娠和生产相关。本例患者无基础疾病及血友病家族史，无药物过敏相关性，相关检查亦排除了恶性肿瘤、自身免疫性疾病。

AH患者常有严重的出血现象，其特点是黏膜、皮下出血与软组织血肿，也可发生颅内和消化道出血，死亡率达10%～22%，本例患者以皮下及深部肌肉出血为主要表现，无关节腔出血。国外资料显示很少有关节腔出血[6]，但国内资料显示关节腔出血占15%，说明关节腔出血是我国AH的重要临床表现之一，不能忽视。对突然发生出血的患者，APTT明显延长，而PT、TT、Fbg正常，且APTT延长不能被正常等量血浆所纠正，表明存在获得性自身抗体(FⅧ抑制物或称FⅧ:Ab)，应进一步采用Bethesda法测定FⅧ-Ab滴度。资料显示[7]，APTT、FⅧ：C和FⅧ-Ab值与出血的严重程度、疗效及疾病缓解的时间无相关（P＞0.05）。资料报道[8]AH的诊断，从患者出现出血症状到确诊时间为2d～2年，1周内确诊仅占15%，表明临床医师对AH疾病的认识不足，易延误诊断，以及在病程中采取不适当的治疗会导致病情更加复杂化。本例患者至发病到确诊的时间为1个月。确诊时间较长，出血严重，影响治疗效果和预后。

AH的治疗目的就是尽快控制出血和清除抑制物。根据不同的病因、Ⅷ因子抑制物的滴度不同，其治疗方案应个体化。对有基础疾病者，如出血症状较轻，应重点治疗原发病。有文献报道[8]，1例小细胞肺癌患者合并Ⅷ因子抑制物，化疗6个疗程后APTT恢复正常，Ⅷ因子抑制物消失；慢性粒细胞白血病患者干扰素治疗后并发获得性血友病A，停干扰素，6周后抑制物自行消失。控制急性出血最有效的方法是输注Ⅷ因子，并在积极有效止血治疗的基础上，加用免疫抑制剂，抑制抗体产生，才能从根本上治疗AH。AH患者发生急性出血的程度严重，往往危及生命。因出血引起的死亡率15%，主要发生于早期，大多为急性出血的1周内，也说明了早期诊断和治疗的重要性。如延误诊治，往往死于失血性休克或多脏器功能衰竭。有效的止血措施包括：人FⅧ浓缩物或重组FⅦ、猪FⅧ和DDAVP等反复输注以中和抑制物，提升血浆中FⅧ水平；通过旁路激活途径凝血酶原复合物（PCC）和重组Ⅶa因子（rFⅦa）治疗；激素（强的松）药物，Delgado等[9]报道激素治疗的疗效，单用强的松为30%，联合免疫抑制剂（CTX）为60%～100%；大剂量丙种球蛋白也起到中和Ⅷ因子的作用；以及采用免疫吸附和血浆置换祛除体内Ⅷ因子等。

AH患者经积极有效的治疗，大多预后良好，特别是FⅧ抗体滴度低者，常可自愈[5,10]。但对于治疗相关的副作用和AH死亡率高的问题也应引起我们的重视。Delgado等[11]治疗17例患者，14例完全缓解，1例部分缓解，总有效率达88%。治疗相关副反应有血液感染、血栓形成、免疫抑制治疗相关副作用等。分析本例患者预后差的原因可能与以下方面有关：①年龄大，对药物的敏感性、耐受性差；②并发脑出血、消化道出血而被迫停用激素；③家属对治疗的不积极。因此，对于AH的治疗应个体化，同时避免发生严重并发症。

参考文献

[1]焦一伟，钟强.获得性血友病一例报告[J].新医学2006；34（1）:45—46.

[2]CollinsPW,HirschS,BaglinTP,etal.AcquiredhaemophiliaAintheUnitedKingdom:a2-yearnationalsurveillancestudybytheUnitedKingdomHaemophiliaCentreDoctors’Organisation[J].Blood,2007,109(5):1870—1877.

[3]王勤，李家增.因子Ⅷ抑制物及其临床意义[J].中华血液学杂志，1997，9（18）：499--501.

[4]邓家栋，主编.临床血液学[M].上海：上海科学出版社，2001.1436—1438.

[5]DELGADOJ,JIMENEZ-YUSTEV,HERNANDEZNAVARROF,etal..Acquiredhaemophilia:ReviewandMeta-AnalysisFocusedONTherapyandPrognosticFactors[J].BrJHaematol,2003,121:21—35.

[6]FRACHINIM.AcquiredhaemophiliaA[J].BiomedProg,2003,16：1—4.

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[9]DelgadoJ,Jimenez-YusteV,Hemandez-NavarroF,etal.Acquiredhemophilia:reviewandmeta-analysisfocusedontherapyandprognosticfactors,BrJHaematol,2003,121:21-35.

[10]AlanG,BroxH,MareP,etal.Successfultreatmentof.acquiredfactorⅧinhibitorswithcyclosporine.AmJHematol,1998,57:87-88.

[11]DelgadoJ,VillarA,Jimenez-YusteV,etal..Acquiredhemophilia:asingle-centersurveywithemphsisonimmunotherapyandtreatment-relatedside-effects[J].EurJHaematol,2002,69(3):158--164.