儿童肝硬化病因回顾

儿童肝硬化病因回顾

罗乾富郭春宝

重庆医科大学附属儿童医院重庆400015

摘要：儿童肝硬化的病因诊断是为肝硬化疾病治疗提供依据和延缓疾病进展的关键。

关键词：儿童肝硬化，病因，综述

儿童肝硬化的病因诊断较为困难，约5%-15%的肝硬化患儿最后病因诊断不明。现就近些年的研究进展综述如下。

1胆道闭锁

胆道闭锁是儿童期特有的并且能够引起儿童慢性胆汁淤积最后进展为不可逆性肝硬化的常见疾病。常于生后60-90天发生门静脉高压和胆汁性肝硬化。胆道闭锁可能会由于可导致胆道梗阻的因素而出现相应临床表现，如生长发育异常，感染，血管畸形以及毒素[1，2，3]。胆道闭锁患儿的治疗首选手术治疗，及时解除梗阻（葛西手术，常常需要在生后八周以前进行）。术后胆汁引流的恢复程度与患儿年龄呈反比。未予治疗，大多数患儿仅存活至18-24月龄。

2Alagille综合征

Alagille综合征是最为常见的引起家族性进行性肝内胆汁性淤积的疾病[4]，大多数患儿合并有20号染色体短臂上的JAG1基因的突变。在生后第一个月内很难发现。病理学检查结果发现患儿肝脏内胆汁淤积的同时伴有小叶间胆管数量的减少。该病的主要特点包括胆汁淤积，特殊面容，心脏疾病，椎弓缺损以及角膜后胚芽环等。Alagille综合征患儿中大约有20%-25%的患儿会进展为胆汁性肝硬化。

3进行性家族性肝内胆汁淤积综合征

进行性家族性肝内胆汁淤积综合征（PFIC）是由于编码肝细胞毛细胆管面肝胆膜转运蛋白的基因突变导致肝内胆汁淤积引起的临床综合征，最后进展为肝硬化。PFIC主要包括1型PFIC1（ATP8B1基因），2型PFIC2（ABCB11基因）以及3型PFIC3（ABCB4）。该病的主要表现为生后1岁以内发病，最后发生胆汁性肝硬化以及相应的症状：1）PFIC1：早发黄疸以及进行性皮肤瘙痒加重。肝外临床表现：慢性腹泻，胰腺炎，听力损害。生后1岁以内早发肝硬化并需要行肝移植手术，谷氨酰转肽酶正常，而碱性磷酸酶及胆固醇升高；2）PFIC2：早发黄疸。生后1岁以内进展为肝硬化及肝内胆管缺失。频繁发生胆石症。可能的并发症包括肝硬化及胆管癌。无肝外症状。需在生后1岁以内行肝移植手术，谷氨酰转肽酶正常，而胆固醇升高，碱性磷酸酶显著升高；3）PFIC3：多种临床表现，常在青春期进展为肝硬化。常合并胆石症。无肝外症状。需在生后1岁以内行肝移植手术，胆固醇正常，而谷氨酰转肽酶升高，碱性磷酸酶显著升高。

4肝豆状核变性

肝豆状核变性是一种常染色体隐性遗传病，发病率约为每3000个活产儿中有1名肝豆状核变性患儿。是由于13号染色体的ATP7B基因突变引起的负责胆汁排泄出的铜的代谢和转运的蛋白异常进而导致铜代谢障碍引起的疾病。肝豆状核变性的临床表现包括肝脏功能异常，急性肝炎，肝衰竭，门静脉高压，胆囊结石以及肝硬化。铜在肝脏，脑以及角膜中异常聚集，肝脏方面临床表现常在3岁以后出现。在较大年龄儿童中，肝豆状核变性的诊断是根据慢性肝脏疾病症状及体征来诊断的。部分患儿合并有肝豆状核变性家族史。如果不及时治疗，预后常常不佳。

5自身免疫性疾病

自身免疫性疾病包括原发性硬化性胆管炎，原发性胆汁性肝硬化以及自身免疫性肝炎，后者为儿童自身性免疫性肝脏疾病的主要原因。原发性胆汁性肝硬化在儿童期较为罕见，硬化性胆管炎近年发病率有所上升，自身免疫性疾病常合并有炎性肠病。

自身免疫性肝炎是一种慢性炎性肝脏疾病，具体发病率尚不清楚。在拉丁美洲人中自身免疫性肝炎患者有一种特殊的人类白细胞抗原（HLA）。HLA-DQ2以及DR52可能是相关的危险因素，然而在此人群中又可能具有某种保护效应[5]。启动自身免疫机制的触发因素尚不明确。根据自身抗体的有无可将自身免疫性肝炎分为两种亚型，AIH-1合并有抗核抗体（ANA）以及抗平滑肌抗体（ASMA），而AIH-2合并有特征的抗肝脏/肾脏微粒体抗体（抗-LKM1）。AIH-2常在生后1岁内发病，而AIH-1则一般是在较大年龄儿童中发病[6]。

原发性硬化性胆管炎的主要特点是以肝内或肝外胆道闭塞性纤维化。胆道相心性纤维化，导致胆道狭窄，最后进展为胆道纤维化然后发生生相应的并发症。原发性胆管炎可在出生后发病，这需要在与其他可引起新生儿胆汁淤积的的疾病相鉴别。之后也可无任何症状，也可发展为失代偿期肝硬化[7]。

6线粒体病

线粒体病是一种由于细胞核或线粒体DNA突变导致的线粒体代谢酶缺陷，进而致使ATP合成障碍、能量来源不足从而引起的遗传性能量代谢障碍性疾病。有报道称呼吸链酶缺乏的患者中有10%-20%患者合并有肝脏功能异常，但具体的人群发病率尚不清楚，与肝脏疾病相关的三个主要缺陷大多是致命性的：呼吸链酶缺乏症，DNA缺失综合征以及Alpers综合征[8]。儿童期发病的线粒体病常合并有肝脏受累，尤其是新生儿期[9]。由于不良的移植术后神经系统后遗症，合并致死性肝外多器官受累的线粒体病患儿是肝移植手术的禁忌症之一。

7结论

儿童肝硬化是多种病因引起的终末期肝脏疾病，引起儿童肝硬化的主要病因包括胆道闭锁，遗传代谢性疾病，自身免疫性肝炎。儿童肝硬化未来的研究方向主要集中在肝硬化患儿的病理生理机制研究等方面。

参考文献：

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[3]HayashidaM，NishimotoY，MatsuuraT，TakahashiY，KohashiK，SouzakiR，TaguchiT.Theevidenceofmaternalmicrochimerisminbiliaryatresiausingfluorescentinsituhybridization.JPediatrSurg.2007；42：2097–2101

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[9]RahmanS.Gastrointestinalandhepaticmanifestationsofmitochondrialdisorders.JInheritMetabDis.2013；36：659–673